糖尿病合并妊娠的胎儿生长和胎盘功能 (FaPDi)

孕产妇糖尿病是全世界孕妇中日益严重的问题。 在过去的 20 年中，妊娠期糖尿病的发病率增加了 50%，这与母亲 BMI 增加和母亲年龄增加有关。 在丹麦，目前妊娠糖尿病的发病率约为 6%。 孕产妇糖尿病是严重的妊娠并发症，与先兆子痫、胎儿生长异常、胎儿窒息、死产、剖腹产和早产等母婴并发症的风险增加有关。 此外，糖尿病与母亲和后代的长期不良后果有关，例如糖尿病和心血管疾病的风险增加。

这些并发症可能与胎儿氧合受损有关，胎儿氧合受损是巨大胎儿需氧量增加和胎盘功能障碍导致胎儿供氧受损的结果。 糖尿病胎盘的特征是不成熟和母体血管灌注不良，这导致从母体到胎儿的氧气输送减少。 同时出现周围血管增生等适应性变化，使氧运能力趋于正常化。 然而，在许多糖尿病妊娠中，这个过程仍然不足以满足生长中胎儿不断增加的代谢需求。 这解释了为什么糖尿病妊娠会增加慢性宫内缺氧和分娩窒息的风险。

目前妊娠合并糖尿病的产前保健重点是通过使用饮食或胰岛素治疗来保持母体血糖水平稳定。 已经证明，母体血糖控制与胎盘发育和不良产科结果直接相关。 目前的临床方法无法直接评估胎盘功能或胎儿氧合。 在胎盘功能障碍的产前检查中，重点关注胎儿大小的超声估计和胎儿和脐带血流的超声多普勒测量。 胎儿体积小和特定的循环变化是胎盘功能障碍的间接迹象。 不幸的是，在糖尿病妊娠中，胎盘功能障碍的筛查受到巨大胎儿和不可靠的多普勒血流测量的限制，因此非常需要新的方法来直接评估这一特定高危妊娠组的胎盘功能和胎儿生长，以确保做出合理的产科决策关于何时以及如何分娩这些高危胎儿。

据充分描述，先兆子痫与生命后期心血管疾病的母亲风险增加有关。 患有 GDM 的女性患先兆子痫和心血管疾病的风险显着增加，GDM 可能被认为是动脉粥样硬化的早期标志。 最近的研究表明，孕前亚临床心血管功能障碍，特别是左心室功能障碍，可能会增加怀孕期间发生先兆子痫和胎儿生长受限的风险。 因此，早期发现母亲心血管功能障碍非常重要，因为在妊娠第 16 周前使用阿司匹林进行预防性治疗可将先兆子痫的风险降低 50% 以上。 心脏MRI是检测亚临床母体心脏功能障碍的敏感方法，可用于高危妊娠的识别。 此外，本研究的纵向设计允许调查正常妊娠和合并糖尿病的妊娠期间的心血管变化。

本研究的总体目标是改善糖尿病妊娠的产前胎儿和母体监测。 妊娠病理的早期和精确识别为有关抗糖尿病治疗、监测间隔和分娩时间的重要产科决策提供了更好的基础，从而为母亲和后代带来更好的结果。

假设

项目A：

通过 T2* 加权胎盘和胎儿 MRI 评估糖尿病妊娠中的胎盘功能和胎儿氧合

目的：通过纵向 T2* 加权胎盘 MRI 研究胎盘功能和胎儿氧合以及与妊娠并发症的关联。

假设：

• 糖尿病妊娠的特点是胎盘缺氧（低 T2* 值）
• 糖尿病妊娠的特点是胎儿缺氧（低 T2* 值）
• 胎儿和胎盘缺氧是妊娠期胎盘相关并发症的危险因素，如低出生体重、早产、急性剖宫产和先兆子痫。

项目 B：通过纵向 MRI 容积法估计糖尿病妊娠中的胎儿生长和选定胎儿器官的生长

目的：探讨胎儿和选定胎儿器官的生长速度及其与妊娠并发症的相关性。

假设：

• 糖尿病妊娠的特点是妊娠晚期胎儿生长加速
• 糖尿病妊娠的特点是生长不对称（大脑/肝脏体积比降低）
• 胎儿生长异常与母体糖尿病失调有关。
• 胎儿生长异常是妊娠并发症的危险因素，例如：巨大儿、早产和急性剖宫产。

项目C：

MRI 评估糖尿病妊娠孕妇的心功能

目的：探讨母体心脏功能及其与先兆子痫、胎儿生长受限等妊娠并发症的相关性。

假设：

• 与正常妊娠相比，糖尿病妊娠的母亲心脏功能发生了变化。
• 心脏功能受损（左心室功能障碍）是先兆子痫和胎儿生长受限的危险因素。

一般预测器

项目A：

通过 T2* 加权 MRI 评估糖尿病妊娠的胎盘功能和胎儿氧合

将在研究组之间比较以下预测因子：

预测因素：

• 胎盘中的 T2* 值，作为胎盘缺氧的标志
• 胎儿的 T2* 值，作为胎儿缺氧的标志
• 胎盘功能障碍的母体血清标志物
• 母体葡萄糖调节 (HgbA1c)

项目B：

通过纵向 MRI 容积法估计糖尿病妊娠中胎儿生长和选定胎儿器官的生长

将在研究组之间比较以下预测因子：

预测因素：

• 胎儿总体积（MRI 容积法）
• 大脑和肝脏的总体积，以及大脑/活体积比（MRI 容积法）
• 母体葡萄糖调节 (HgbA1c)

项目C：

MRI 评估糖尿病妊娠孕妇的心功能

将在研究组之间比较以下预测因子：

预测因素：

• 母体心脏功能（心脏 MRI）
• 母体葡萄糖调节 (HgbA1c)
• 胎盘和心脏功能障碍的母体血清标志物

方法

研究设计：临床前瞻性研究 纳入期：2020 年 10 月 1 日至 2023 年 9 月 30 日 地点：奥尔堡大学医院 (AaUH) 妇产科 本研究的纵向设计允许在正常妊娠中形成 T2* 值和胎儿生长的轨迹以及糖尿病妊娠的亚型。

患者纳入和排除：

以下小组包括在 AaUH 妇产科

1. 孕前糖尿病 (PGDM) (n=50)

2. 无并发症的妊娠 (UP) (n=50)

   纳入标准：

   • 年龄 >18 岁
   • 单胎妊娠

   排除标准：

   • 胎儿畸形或核型异常
   • 母亲从脊柱到胸部的高度 > 43 厘米（由于技术原因）
   • 严重的幽闭恐惧症或任何其他与 MRI 相矛盾的情况
   • 不懂丹麦语的女性

   招募和知情同意：

   所有符合上述纳入标准的孕前糖尿病和无并发症的妊娠都将由产科医生/超声医师在妊娠早期扫描时进行超声检查。 需要强调的是，参与是可选的，拒绝参与不会影响女性目前或未来的治疗，女性可以随时无故撤回同意。 项目检查结果仅供研究使用，不影响当前妊娠的临床决策。

   如果有兴趣，该妇女将收到书面信息。 书面资料包括文件《参加者书面资料》和《健康科学研究项目受试者权利》。 然后她将有时间仔细阅读和考虑这些信息。 如果该妇女仍然有兴趣参与该项目，她将收到负责该项目的医生（博士生 Sidsel Linneberg Rathcke）关于该项目以及她作为试验对象的权利的口头信息。 在口述信息期间，妇女有权让其他人陪同。 当妇女准备好获取更多信息时，将提供口头信息。 口头信息将在其中一间部门门诊室提供，在那里信息可以不受干扰和私密地提供。 口头信息可以与书面信息在同一天提供，也可以根据女性的不同在另一天提供。 在给予知情同意之前，妇女将有至少 24 小时的考虑。 书面同意书将使研究团队能够访问患者的图表以及完成、监测和控制项目所需的有关患者健康的所有信息。 女方可随时无故撤回知情同意书，不影响孕期后续检查或治疗。 此外，参与不会阻止或推迟必要的治疗，所有参与者仍将在科室/医院内外进行常规妊娠控制。

   参与者必须提供额外的知情同意书，才能允许将剩余血液、脐带血样和一小部分胎盘组织储存在临床生物库中，以供未来研究项目使用。 该同意书可以随时撤回，然后将处置血液/胎盘组织。 该决定独立于参与本协议中描述的项目的其余部分。

   学习大纲：

   所有产妇都要进行3次产前检查和1次产后检查。 这些检查概述如下，并在下文中进行描述。

   产前检查 GA 14-16、26-30 和 35-38

   • MRI检查：胎儿、胎盘和母体心脏扫描。
   • 超声：胎儿体重估计和子宫、胎儿和脐带血流的多普勒血流测量
   • 母体血液样本 - 血清标志物和心电图 (ECG)

   产后检查

   • 临床信息：产科干预、母婴结局、出生体重
   • 脐带血样本 - 血清标志物
   • 母体血液样本 - 血清标志物
   • 组织病理学胎盘检查

   MRI MRI 扫描将在奥尔堡大学北医院进行。 扫描是在孕妇左侧卧位的情况下进行的，扫描期间她必须佩戴听力保护装置。 MRI检查时间为30-45分钟。 MRI 安全部分解释了对胎儿的任何潜在影响。

   MRI 扫描包括以下评估：

   • 胎盘和胎儿的 T2* 加权 MRI
   • 胎盘、整个胎儿和选定的胎儿器官（如胎儿大脑和肝脏）的体积测定。
   • 母亲心脏 MRI
   • 左心室舒张末期容积指数
   • 右心室舒张末期容积指数
   • 左心室收缩末期容积指数
   • 右心室收缩末期容积指数
   • 左心室射血分数 (EF)
   • 右心室射血分数 (EF)
   • 心输出量 (CO)
   • 左心室质量指数、舒张末期直径和壁厚
   • 心肌的原生 T1 映射
   • 收缩期心肌变形：纵向、周向和径向

   超声波 超声波检查将在奥尔堡大学北医院进行。 超声检查时间为30分钟。 超声扫描将包括子宫动脉 (UtA)、脐动脉 (UA) 和大脑中动脉 (MCA) 的多普勒血流评估，以及使用 Hadlock 公式通过胎儿生物识别技术对胎儿体重进行的超声评估。

   母体血清标志物和心电图 将在 MRI 当天和出生当天从女性身上采集静脉血样。 将立即分析血样的母体基线生理学（葡萄糖、HgbA1c、电解质、肝脏参数、血液学参数），并将用于比较各组之间的血糖调节。 在纳入期结束时，将分析所有血液样本的特定胎盘和心脏标记物。 血液样本将储存在奥尔堡大学医院临床生物化学系，直至进行分析。

   如果该妇女允许，剩余的血液将储存在生物库中以供未来研究。

   将在 MRI 当天从该妇女那里获得心电图。

   临床信息 从临床记录中收集母体和妊娠特征以及妊娠结局。

   母体特征

   • BMI、年龄、种族
   • 吸烟状况
   • 受孕方式
   • 平价

   目前怀孕

   • 胎
   • 生长
   • 畸形和染色体异常
   • 母性
   • 血压
   • 尿样
   • 血糖概况
   • 葡萄糖调节 (HgbA1c)
   • 药物治疗——抗糖尿病治疗（饮食、胰岛素剂量）
   • 颈部扫描的血清标志物：PAPP-A 和 hCG
   • 妊娠糖尿病（2 小时时的 OGGT 水平）
   • 妊娠并发症

   送货

   • 出生胎龄
   • 引产
   • 仪器仪表，剖宫产（急性/选择性）
   • 交货方式
   • 新生儿
   • 状态（活/死）
   • 入住新生儿重症监护病房（天）
   • 阿普加评分
   • 脐带酸碱度
   • 性别
   • 出生体重、身长、头围和腹围
   • 2小时血糖
   • 胎盘
   • 体重、病理报告

   脐带血血清标志物 采集常规血样进行 pH 分析时，将采集脐带血样。 如果妇女允许，这些额外的血液样本将被储存在生物库中，用于未来关于胎儿葡萄糖代谢、胎儿生长和胎盘功能的研究。

   胎盘组织病理学检查 训练有素的病理学家将在出生后检查所有胎盘。 检查将按照国家标准协议进行。 胎盘的病理检查包括对表明胎盘功能障碍的母体和/或胎儿灌注不良迹象的宏观和微观评估。 病理学家将不知道临床信息 - 除了出生时的胎龄 如果妇女允许，胎盘活检将储存在生物库中以供将来研究。

   功效计算 由于缺乏功效计算的假设，本研究中纳入的女性人数是基于估计的可用女性人数和临床相关性。

   AaUH 是妊娠期糖尿病的三级中心。 交付总数为 3700 pr。 年，每年并发妊娠前糖尿病的怀孕人数约为 60 人。先前在 AaUH 进行的胎盘 MRI 临床研究表明，纳入成功率为 70%。 因此，在 2 年招募期间包括估计的参与者人数应该是可行的。

   道德与风险

   数据处理 个人数据通过加密的 ID 号进行匿名处理，数据存储在奥尔堡大学医院的上锁房间内的上锁柜子中，该柜子位于由代码锁定的设备上。 在 RedCap 中建立了 MRI 数据库。

   数据收集由向丹麦数据保护局发出的区域通知批准。 所有数据都将按照《通用数据保护条例》(GDPR) 和《数据保护法》进行处理。

   MRI 安全性 MRI 是一种广泛使用的方法，用于检查胎儿是否存在任何结构畸形（例如 脑）或侵袭性胎盘疾病在超声检查中被怀疑。 然后执行具有 1.5 特斯拉磁场的 MRI，为之前完成的超声波提供额外信息。 目前的数据没有记录怀孕期间 MRI 的任何有害影响，也没有研究表明 MRI 与不良胎儿结局之间有任何关联。 下面讨论潜在的有害影响。

   • 噪声 MRI 扫描仪在采集图像期间会产生 80 到 120 dB 范围内的噪声。 在这种噪音水平下，建议成年人佩戴耳朵保护装置。 胎儿受到母体腹部和羊水的保护，可将胎儿的噪音暴露降低至少 30 分贝。 丹麦工作环境管理局建议孕妇在工作日的 85 分贝可能会影响胎儿。 没有研究显示怀孕期间暴露于 1.5 T MRI 的胎儿听力受损。
   • 辐射和静磁场 MRI 不涉及电离辐射。 静磁场可以以多种方式与活组织相互作用，其中一种重要机制是磁感应，它可以通过移动血管中的电解质来产生电流。 当人类暴露在 8 T 下 1 小时时，心率或收缩压/舒张压没有变化。 同样，使用胎心宫缩图的研究表明 MRI 期间对胎心率没有影响。 另一种机制是静磁场的磁机械效应，它会引起分子的重新定向。 然而，磁机械效应被认为太小而不会影响体内人体组织，因为人体组织不包含强铁磁成分。 根据国际非电离辐射防护委员会 (ICNRIP) 的审查，在哺乳动物物种中未观察到静磁场暴露对繁殖和发育的一致影响。
   • 组织热 用于生成 MR 图像的射频脉冲可能会在组织中沉积热量。 因此，在 MRI 采集期间计算特定吸收率（SAR 值，Watt/kg）以防止组织加热。 SAR 值将估计传导的热能的量并与沉积的组织热相关联。 SAR 值与 MRI 扫描的时间直接相关。 根据国际非电离辐射防护委员会 (ICNIRP) 的建议，在相当于成人组织温度升高 0.5°C 的一小时扫描期间，全身 SAR 值应保持在 2 W/kg 以下胎儿体温升高至低于 38°C。 在 1.5 T MRI 系统中，胎儿峰值 SAR 值约为母亲产生的峰值 SAR 值的 50%，使用标准序列在 1.5 T 下持续不到一小时，SAR 值不超过建议的最大值，对母亲也没有影响也不是胎儿。

   超声安全性 超声检查的热效应已经过研究，温度升高 1.5°C 通常被认为是对胎儿安全的阈值。

   热指数 (TI) 是对超声波束内组织温度升高的预测。 TI 取决于超声频率、光束焦点和暴露持续时间。 组织的灌注、吸收和反射影响组织的温度。 TI 是温度升高的相对风险，如果超声波束可能导致温度升高 1°C，则表示为 TI = 1.0。 组织中超过 1°C 的升高可能会引起生物学效应 42。 在常规产科超声检查期间，TI 仍然很低，低于 1.0。

   当暴露于诊断超声时，未显示对人类有任何不良影响。

   研究伦理考虑 本项目中的所有检查均不会对孕妇或胎儿造成有害影响。 妇女应参加定期的产前检查计划。 本项目中的任何检查都不会影响或延迟临床决策。

   纵向 T2* 加权胎盘和胎儿 MRI、容积 MRI 和母体心脏 MRI 都是需要在糖尿病妊娠中进行验证的方法。 因此，MRI 数据分析对临床信息不知情，并且 MRI 不会有助于当前怀孕期间的任何临床决策。 然而，这项研究获得的知识可能会从更长远的角度改善一般产前保健。

   临床观点 患有糖尿病的孕妇是发生胎盘相关妊娠并发症的高危人群。 MRI 可以改善产前护理，因为目前基于超声测量胎儿生长和胎儿循环的方法是不充分的。 MRI 提供胎儿氧合、胎盘功能和母体心脏功能的精确估计，以支持产科决策。

   早期和准确识别糖尿病妊娠的病理可能有助于做出关于开始胰岛素治疗和分娩时间的重要产科决策。 这对于确保足月健康、正常大小的婴儿通过阴道分娩非常重要。

   赔偿 该项目由患者赔偿协会负责。