Crecimiento Fetal y Función Placentaria en Embarazos Complicados por Diabetes (FaPDi)

La diabetes materna es un problema creciente entre las mujeres embarazadas en todo el mundo. La incidencia de diabetes en el embarazo se ha incrementado en un 50% durante los últimos 20 años, lo que está relacionado con el aumento del IMC materno y la mayor edad materna. En Dinamarca, la incidencia actual de diabetes gestacional es de aproximadamente el 6%. La diabetes materna es una complicación grave del embarazo y se asocia con un mayor riesgo de complicaciones maternas y neonatales, como preeclampsia, crecimiento fetal anormal, asfixia fetal, muerte fetal, cesárea y parto prematuro. Además, la diabetes está asociada con consecuencias adversas a largo plazo en la madre y la descendencia, como un mayor riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares.

Estas complicaciones pueden estar relacionadas con el deterioro de la oxigenación fetal, que es el resultado del aumento de la demanda de oxígeno del feto macrosómico y el deterioro del suministro fetal de oxígeno debido a la disfunción placentaria. La placenta diabética se caracteriza por la inmadurez y mala perfusión vascular materna que conduce a un transporte reducido de oxígeno de la madre al feto. Al mismo tiempo, se producen cambios adaptativos como la hiperplasia vascular periférica, que tiende a normalizar la capacidad de transporte de oxígeno. Sin embargo, en varios embarazos diabéticos este proceso sigue siendo inadecuado para satisfacer la creciente demanda metabólica del feto en crecimiento. Esto explica por qué los embarazos diabéticos tienen un mayor riesgo de hipoxia intrauterina crónica y asfixia durante el parto.

La atención prenatal actual en embarazos complicados por diabetes se centra en mantener estable el nivel de glucosa materna mediante el uso de dieta o tratamiento con insulina. Se ha demostrado que el control de la glucosa materna está directamente relacionado con el desarrollo placentario y los resultados obstétricos adversos. La función placentaria o la oxigenación fetal no pueden evaluarse directamente con los métodos clínicos actuales. En el control prenatal, el cribado de la disfunción placentaria se centra en las estimaciones ecográficas del tamaño fetal y en la medición ecográfica Doppler del flujo sanguíneo fetal y umbilical. El tamaño fetal pequeño y los cambios circulatorios específicos son signos indirectos de disfunción placentaria. Desafortunadamente, en los embarazos diabéticos, la detección de la disfunción placentaria está limitada por la macrosomía fetal y las mediciones de flujo Doppler poco confiables y, por lo tanto, se necesitan nuevos métodos para evaluar directamente la función placentaria y el crecimiento fetal en este grupo particular de embarazos de alto riesgo para garantizar decisiones obstétricas racionales. sobre cuándo y cómo dar a luz estos fetos de alto riesgo.

Está bien descrito que la preeclampsia se asocia con un mayor riesgo materno de enfermedad cardiovascular más adelante en la vida. Las mujeres con DMG tienen un riesgo sustancialmente mayor tanto de preeclampsia como de enfermedad cardiovascular y la DMG puede reconocerse como un marcador temprano de aterosclerosis. Estudios recientes sugieren que la disfunción cardiovascular subclínica pregestacional, en particular la disfunción ventricular izquierda, puede aumentar el riesgo de preeclampsia y restricción del crecimiento fetal durante el embarazo. Por lo tanto, la identificación temprana de la disfunción cardiovascular materna es muy importante, ya que el tratamiento profiláctico con aspirina antes de la semana 16 de gestación puede reducir el riesgo de preeclampsia en más del 50%. La resonancia magnética cardíaca es un método sensible para detectar disfunción cardíaca materna subclínica, que puede usarse en la identificación de embarazos de alto riesgo. Además, el diseño longitudinal de este estudio permite la investigación de los cambios cardiovasculares durante los embarazos en embarazos normales y embarazos complicados por diabetes.

El objetivo general de este estudio es mejorar el control fetal y materno prenatal en los embarazos con diabetes. La identificación temprana y precisa de la patología del embarazo brinda una mejor base para las decisiones obstétricas importantes con respecto al tratamiento antidiabético, los intervalos de control y el momento del parto, lo que conduce a un mejor resultado para la madre y la descendencia.

Hipótesis

Proyecto A:

Función placentaria y oxigenación fetal en embarazos diabéticos estimados por resonancia magnética fetal y placentaria potenciada en T2*

Objetivo: investigar la función placentaria y la oxigenación fetal mediante resonancia magnética longitudinal ponderada en T2* de la placenta y la asociación con las complicaciones del embarazo.

Hipótesis:

• Los embarazos diabéticos se caracterizan por hipoxia placentaria (valor T2* bajo)
• Los embarazos diabéticos se caracterizan por hipoxia fetal (valor T2* bajo)
• La hipoxia fetal y placentaria es un factor de riesgo de complicaciones relacionadas con la placenta en el embarazo, como bajo peso al nacer, parto prematuro, cesáreas agudas y preeclampsia.

Proyecto B: Crecimiento fetal y el crecimiento de órganos fetales seleccionados en embarazos diabéticos estimados por volumetría de resonancia magnética longitudinal

Objetivo: investigar la velocidad de crecimiento del feto y los órganos fetales seleccionados y la correlación con las complicaciones del embarazo.

Hipótesis:

• Los embarazos diabéticos se caracterizan por un crecimiento fetal acelerado en el tercer trimestre
• Los embarazos diabéticos se caracterizan por un crecimiento asimétrico (reducción del volumen cerebral/volumen hepático)
• El crecimiento fetal anormal se asocia con diabetes materna desregulada.
• El crecimiento fetal anormal es un factor de riesgo de complicaciones del embarazo como; macrosomía, parto prematuro y cesáreas agudas.

Proyecto C:

Función cardíaca materna en embarazos diabéticos estimada por resonancia magnética

Objetivo: investigar la función cardíaca materna y la correlación con las complicaciones del embarazo, como la preeclampsia y la restricción del crecimiento fetal.

Hipótesis:

• La función cardíaca materna está alterada en los embarazos con diabetes en comparación con los embarazos normales.
• El deterioro de la función cardíaca (disfunción del ventrículo izquierdo) es un factor de riesgo de preeclampsia y restricción del crecimiento fetal.

Predictores en general

Proyecto A:

Función placentaria y oxigenación fetal en embarazos diabéticos estimados por resonancia magnética ponderada en T2*

Los siguientes predictores se compararán entre los grupos de estudio:

Predictores:

• Valores de T2* en la placenta, como marcador de hipoxia placentaria
• Valores de T2* en el feto, como marcador de hipoxia fetal
• Marcadores séricos maternos de disfunción placentaria
• Regulación de la glucosa materna (HgbA1c)

Proyecto B:

Crecimiento fetal y el crecimiento de órganos fetales seleccionados en embarazos diabéticos estimados por volumetría de resonancia magnética longitudinal

Los siguientes predictores se compararán entre los grupos de estudio:

Predictores:

• Volumen total del feto (volumetría de resonancia magnética)
• Volumen total del cerebro y el hígado, así como la relación cerebro/volumen vivo (volumetría de resonancia magnética)
• Regulación de la glucosa materna (HgbA1c)

Proyecto C:

Función cardíaca materna en embarazos diabéticos estimada por resonancia magnética

Los siguientes predictores se compararán entre los grupos de estudio:

Predictores:

• Función cardíaca materna (resonancia magnética cardíaca)
• Regulación de la glucosa materna (HgbA1c)
• Marcadores séricos maternos de disfunción placentaria y cardíaca

Método

Diseño del estudio: Estudio clínico prospectivo Período de inclusión: 1 de octubre de 2020 - 30 de septiembre de 2023 Lugar: Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Universitario de Aalborg (AaUH) El diseño longitudinal de este estudio permite la formación de trayectorias de valores T2* y crecimiento fetal en embarazos normales así como subtipos de embarazos con diabetes.

Inclusión y exclusión de pacientes:

Los siguientes grupos están incluidos en el Departamento de Ginecología y Obstetricia, AaUH

1. Diabetes pregestacional (PGDM) (n=50)

2. Embarazos sin complicaciones (UP) (n=50)

   Criterios de inclusión:

   • Edad >18 años
   • Embarazo único

   Criterio de exclusión:

   • Malformación fetal o cariotipo anormal
   • Altura materna desde la columna hasta el pecho > 43 cm (por razones técnicas)
   • Claustrofobia severa o cualquier otra contradicción a la resonancia magnética
   • Mujeres que no leen ni entienden danés

   Reclutamiento y consentimiento informado:

   Todos los pacientes con diabetes pregestacional y embarazos sin complicaciones que cumplan con los criterios de inclusión mencionados anteriormente serán presentados para el proyecto por el obstetra/ecografista que realiza la ecografía en su exploración del primer trimestre. Se enfatizará que la participación es opcional, el rechazo a participar no afectará el tratamiento en curso o futuro de las mujeres y las mujeres pueden retirar su consentimiento en cualquier momento sin motivo. Los resultados del examen del proyecto son solo para investigación y no afectarán las decisiones clínicas con respecto al embarazo actual.

   Si está interesada la mujer recibirá información por escrito. La información escrita consta del documento "Información escrita del participante" y "Derechos de los sujetos en un proyecto de investigación en ciencias de la salud". Luego tendrá tiempo para leer y considerar la información cuidadosamente. Si la mujer todavía está interesada en participar en el proyecto, recibirá información oral sobre el proyecto y sobre sus derechos como sujeto de prueba por parte del médico responsable del proyecto (estudiante de doctorado Sidsel Linneberg Rathcke). La mujer tiene derecho a que otra persona la acompañe durante la información oral. La información oral se dará cuando la mujer esté lista para recibir información adicional. La información oral se dará en una de las salas de consulta externa del departamento, donde la información se puede dar sin interrupciones y en privado. La información oral se puede dar el mismo día que la información escrita u otro día dependiendo de la mujer. La mujer tendrá al menos 24 horas de consideración antes de dar su consentimiento informado. El consentimiento por escrito le dará acceso al equipo de investigación al expediente del paciente ya toda la información sobre la salud del paciente necesaria para completar, monitorear y controlar el proyecto. La mujer puede retractarse del consentimiento informado en cualquier momento y sin motivo alguno, y ello no afectará a los siguientes exámenes o tratamientos durante el embarazo. Además, la participación no impedirá ni pospondrá el tratamiento necesario y todas las participantes seguirán asistiendo en sus controles regulares de embarazo tanto dentro como fuera del departamento/hospital.

   Los participantes deberán dar un consentimiento informado adicional para autorizar el almacenamiento de la sangre restante, una muestra de sangre del cordón umbilical y una pequeña sección del tejido de la placenta en un biobanco clínico para futuros proyectos de investigación. Este consentimiento se puede retractar en cualquier momento y luego se eliminará la sangre/tejido de placenta. Esta decisión es independiente de la participación en el resto del proyecto descrito en este protocolo.

   Esquema de estudio:

   Todas las mujeres tendrán tres exámenes prenatales y un examen posnatal. Los exámenes se describen a continuación y se describen a continuación.

   Examen prenatal EG 14-16, 26-30 y 35-38

   • Examen de resonancia magnética: exploración cardíaca fetal, placentaria y materna.
   • Ultrasonido: estimación del peso fetal y mediciones de flujo Doppler del flujo sanguíneo uterino, fetal y umbilical
   • Muestra de sangre materna - marcadores séricos y electrocardiograma (ECG)

   Examen posnatal

   • Información clínica: intervenciones obstétricas, resultados maternos y fetales, peso al nacer
   • Muestra de sangre de cordón - marcadores séricos
   • Muestra de sangre materna - marcadores séricos
   • Examen histopatológico de la placenta

   Resonancia magnética La resonancia magnética se realizará en el Hospital Universitario Norte de Aalborg. La exploración se realiza con la mujer embarazada en posición lateral izquierda y debe usar protección auditiva durante la exploración. El tiempo de examen de resonancia magnética es de 30 a 45 minutos. Cualquier influencia potencial sobre el feto se explica en la sección Seguridad de la resonancia magnética.

   La resonancia magnética incluye las siguientes evaluaciones:

   • Resonancia magnética ponderada en T2* de la placenta y el feto
   • Volumetría de la placenta, el feto total y órganos fetales seleccionados como el cerebro fetal y el hígado.
   • RM cardiaca materna
   • Índice de volumen telediastólico del ventrículo izquierdo
   • Índice de volumen telediastólico del ventrículo derecho
   • Índice de volumen sistólico final del ventrículo izquierdo
   • Índice de volumen telesistólico del ventrículo derecho
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FE)
   • Fracción de eyección del ventrículo derecho (FE)
   • Gasto cardíaco (GC)
   • Índice de masa del ventrículo izquierdo, diámetro telediastólico y grosor de la pared
   • Mapeo T1 nativo del miocardio
   • Deformación miocárdica sistólica: longitudinal, circunferencial y radial

   Ultrasonido El examen de ultrasonido se realizará en el Hospital Universitario Norte de Aalborg. El tiempo de examen de ultrasonido es de 30 minutos. La ecografía incluirá evaluaciones del flujo Doppler de la arteria uterina (UtA), la arteria umbilical (UA) y la arteria cerebral media (MCA) y una estimación ecográfica del peso fetal mediante biometría fetal utilizando la fórmula de Hadlock.

   Marcadores séricos maternos y ECG Se recolectará una muestra de sangre venosa de la mujer el día de la resonancia magnética y el día del parto. La muestra de sangre se analizará inmediatamente para determinar la fisiología basal materna (glucosa, HgbA1c, electrolitos, parámetros hepáticos, parámetros hematológicos) y se utilizará para comparar la regulación de glucosa en sangre entre los grupos. Al final del período de inclusión, todas las muestras de sangre se analizarán en busca de marcadores placentarios y cardíacos específicos. Las muestras de sangre se almacenarán en el Departamento de Bioquímica Clínica del Hospital Universitario de Aalborg hasta su análisis.

   La sangre restante se almacenará en un biobanco para futuras investigaciones si la mujer da su permiso.

   Se obtendrá un ECG de la mujer el día de la resonancia magnética.

   Información clínica Las características maternas y del embarazo, así como los resultados del embarazo, se recopilan de la historia clínica.

   Características maternas

   • IMC, edad, etnia
   • Tabaquismo
   • Modo de concepción
   • Paridad

   Embarazo actual

   • Fetal
   • Crecimiento
   • Malformaciones y anomalías cromosómicas
   • Materno
   • Presión arterial
   • muestras de orina
   • Perfil de azúcar en la sangre
   • Regulación de glucosa (HgbA1c)
   • Medicamentos - tratamiento antidiabético (dieta, dosis de insulina)
   • Marcadores séricos de gammagrafía nucal: PAPP-A y hCG
   • Diabetes gestacional (nivel OGGT a las 2 horas)
   • Complicaciones del embarazo

   Entrega

   • Edad gestacional al nacer
   • La inducción del trabajo de parto
   • Instrumentación, cesárea (aguda/electiva)
   • Modo de entrega
   • Neonatal
   • Estado (vivo/muerto)
   • Ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (días)
   • puntaje de Apgar
   • pH del cordón umbilical
   • Sexo
   • Peso al nacer, talla, perímetro cefálico y abdominal
   • glucosa en sangre de 2 horas
   • Placenta
   • Peso, informe de patología

   Marcadores de suero de sangre de cordón umbilical Se recolectará una muestra de sangre del cordón umbilical cuando se tomen las muestras de sangre de rutina para el análisis de pH. Esta muestra de sangre adicional se almacenará en un biobanco para futuras investigaciones sobre el metabolismo de la glucosa fetal, el crecimiento fetal y la función placentaria, si la mujer da su permiso.

   Examen histopatológico de la placenta Un patólogo capacitado examinará todas las placentas después del nacimiento. El examen se realizará de acuerdo con el protocolo estándar nacional. El examen patológico de la placenta incluye una evaluación macroscópica y microscópica de signos de mala perfusión materna y/o fetal que indican disfunción placentaria. El patólogo no conocerá la información clínica, excepto la edad gestacional al nacer. Una biopsia de placenta se almacenará en un biobanco para futuras investigaciones si la mujer da su permiso.

   Cálculo de potencia Debido a la falta de presunciones para los cálculos de potencia, el número de mujeres que se incluirán en este estudio se basa en el número estimado de mujeres disponibles y la relevancia clínica.

   La AaUH es un centro terciario de diabetes en el embarazo. El número total de entregas es de 3700 pr. año, y el número de embarazos complicados por diabetes pregestacional cada año es de alrededor de 60. Los estudios clínicos previos sobre resonancia magnética placentaria realizados en AaUH han demostrado una tasa de éxito de inclusión del 70%. Por lo tanto, debería ser factible incluir el número estimado de participantes durante el período de reclutamiento de 2 años.

   Ética y riesgos

   Manejo de datos Los datos personales se anonimizan mediante un número de identificación encriptado y los datos se almacenan en el Hospital Universitario de Aalborg en un gabinete cerrado en una habitación cerrada en un dispositivo bloqueado por un código. Se establece una base de datos de MRI en RedCap.

   La recopilación de datos está aprobada por una notificación regional a la Agencia Danesa de Protección de Datos. Todos los datos serán tratados de conformidad con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD) y la Ley de Protección de Datos.

   Seguridad de la resonancia magnética La resonancia magnética es un método ampliamente utilizado para examinar el feto en caso de alguna malformación estructural (p. cerebral) o trastornos placentarios invasivos se sospecha durante el examen de ultrasonido. Luego se realiza una resonancia magnética con campo magnético de 1,5 teslas para dar información adicional a la ecografía realizada anteriormente. Los datos actuales no han documentado ningún efecto dañino de la resonancia magnética durante el embarazo y ningún estudio ha demostrado ninguna asociación entre la resonancia magnética y el resultado fetal adverso. Los posibles efectos nocivos se analizan a continuación.

   • Ruido acústico El escáner de resonancia magnética genera ruido en el rango de 80 a 120 dB durante la adquisición de imágenes. Se recomienda protección auditiva para adultos con este nivel de ruido. El feto está protegido por el abdomen materno y por el líquido amniótico, lo que reduce la exposición fetal al ruido en al menos 30 dB. La Autoridad Danesa del Ambiente de Trabajo sugiere que 85 dB durante una jornada laboral para mujeres embarazadas probablemente afecte al feto. Ningún estudio ha demostrado deficiencia auditiva en fetos expuestos a resonancias magnéticas de 1,5 T durante el embarazo.
   • La RM de radiación y campos magnéticos estáticos no implica radiación ionizante. Los campos magnéticos estáticos pueden interactuar con los tejidos vivos de varias maneras, siendo un mecanismo importante la inducción magnética, que puede crear corrientes eléctricas al mover electrolitos en los vasos sanguíneos. No se ha demostrado ningún cambio en la frecuencia cardíaca o la presión arterial sistólica/diastólica cuando los seres humanos estuvieron expuestos a 8 T durante 1 hora. Asimismo, los estudios que utilizan cardiotocografía no han demostrado efectos sobre la frecuencia cardíaca fetal durante la resonancia magnética. Otro mecanismo es el efecto magnetomecánico del campo magnético estático, que induce la reorientación de las moléculas. Sin embargo, el efecto magnetomecánico se considera demasiado pequeño para afectar el tejido humano in vivo, ya que el tejido humano no contiene componentes ferromagnéticos fuertes. Según una revisión realizada por la Comisión Internacional sobre Protección contra Radiaciones No Ionizantes (ICNRIP), no se han observado efectos consistentes de la exposición a campos magnéticos estáticos en la reproducción y el desarrollo en especies de mamíferos.
   • Calor tisular Los pulsos de radiofrecuencia utilizados para generar las imágenes de RM pueden depositar calor en los tejidos. Por lo tanto, durante la adquisición de MRI, se calcula una tasa de absorción específica (valor SAR, Watt/kg) para evitar el calentamiento del tejido. El valor SAR estimará la cantidad de energía térmica conducida y se correlaciona con el calor del tejido depositado. El valor de SAR está directamente relacionado con el tiempo de la resonancia magnética. De acuerdo con las recomendaciones de la Comisión Internacional sobre Protección contra la Radiación No Ionizante (ICNIRP), el valor SAR de cuerpo entero debe mantenerse por debajo de 2 W/kg durante una exploración de una hora equivalente a un aumento de la temperatura del tejido adulto de 0,5 °C y aumento de la temperatura fetal a menos de 38°C. Dentro de un sistema de resonancia magnética de 1,5 T, el valor de SAR pico fetal es aproximadamente el 50 % del generado en la madre y utilizando secuencias estándar a 1,5 T durante menos de una hora, el valor de SAR no supera el valor máximo recomendado, ni para la madre. ni el feto.

   Seguridad de los ultrasonidos Se han investigado los efectos térmicos del examen por ultrasonidos y, en general, se considera que un aumento de la temperatura de 1,5 °C es el umbral y es seguro para el feto.

   El índice térmico (TI) es la predicción del aumento de temperatura en el tejido dentro del haz de ultrasonido. TI depende de la frecuencia del ultrasonido, el foco del haz y la duración de la exposición. La perfusión, la absorción y la reflexión del tejido afectan la temperatura del tejido. TI es un riesgo relativo para el aumento de temperatura y se expresa como TI = 1,0 si el haz de ultrasonido puede causar un aumento de temperatura de 1°C. Un aumento de más de 1°C en el tejido puede provocar efectos biológicos42. El TI permanece muy bajo y por debajo de 1,0 durante los exámenes ecográficos obstétricos de rutina.

   No se han demostrado efectos adversos en humanos cuando se exponen a ultrasonidos de diagnóstico.

   Consideraciones éticas de la investigación Ninguno de los exámenes durante este proyecto tendrá efectos nocivos ni para la mujer embarazada ni para el feto. La mujer debe asistir al programa regular de atención prenatal. Ninguno de los exámenes durante este proyecto afectará o retrasará las decisiones clínicas.

   La resonancia magnética fetal y placentaria potenciada en T2* longitudinal, la resonancia magnética volumétrica y la resonancia magnética cardíaca materna son métodos que necesitan ser validados en embarazos con diabetes. Por lo tanto, el análisis de datos de MRI está cegado a la información clínica y la MRI no contribuirá a ninguna decisión clínica durante el embarazo actual. Sin embargo, el conocimiento obtenido por este estudio puede mejorar la atención prenatal general en una perspectiva más larga.

   Perspectivas clínicas Las mujeres embarazadas con diabetes poseen un grupo en particular de alto riesgo de complicaciones del embarazo relacionadas con la placenta. La resonancia magnética puede mejorar la atención prenatal ya que los métodos actuales basados ​​en mediciones de ultrasonido del crecimiento fetal y la circulación fetal son inadecuados. La resonancia magnética proporciona estimaciones precisas de la oxigenación fetal, la función placentaria y la función cardíaca materna para respaldar las decisiones obstétricas.

   La identificación temprana y precisa de la patología en el embarazo con diabetes puede facilitar decisiones obstétricas importantes con respecto al inicio de la terapia con insulina y el momento del parto. Esto es muy importante para asegurar el parto vaginal de un bebé sano y de tamaño normal a término.

   Compensación Este proyecto está cubierto por la Asociación de Compensación de Pacientes.