Fostervækst og placentafunktion i graviditeter kompliceret af diabetes (FaPDi)

Maternel diabetes er et stigende problem blandt gravide kvinder verden over. Forekomsten af ​​diabetes under graviditeten er steget med 50 % i løbet af de sidste 20 år, hvilket er relateret til øget BMI hos mødre og højere mødres alder. I Danmark er den nuværende forekomst af svangerskabsdiabetes ca. 6%. Maternel diabetes er en alvorlig komplikation ved graviditet, og den er forbundet med en øget risiko for maternelle og neonatale komplikationer såsom præeklampsi, unormal fostervækst, fosterasfyksi, dødfødsel, kejsersnit og for tidlig fødsel. Derudover er diabetes forbundet med negative langsigtede konsekvenser hos moderen og afkommet, såsom øget risiko for diabetes og hjerte-kar-sygdomme.

Disse komplikationer kan være relateret til nedsat iltning hos fosteret, som er et resultat af øget iltbehov hos det makrosomiske foster og nedsat iltforsyning hos fosteret på grund af placenta dysfunktion. Den diabetiske placenta er karakteriseret ved umodenhed og maternel vaskulær malperfusion, som fører til en reduceret transport af ilt fra moderen til fosteret. Samtidig er der adaptive ændringer såsom perifer vaskulær hyperplasi, som har en tendens til at normalisere ilttransportkapaciteten. I en række diabetiske graviditeter er denne proces imidlertid stadig utilstrækkelig til at imødekomme det voksende fosters stigende metaboliske efterspørgsel. Dette forklarer, hvorfor diabetiske graviditeter har en øget risiko for kronisk intrauterin hypoxi og asfyksi under fødslen.

Den nuværende svangerskabspleje i graviditeter kompliceret af diabetes fokuserer på at holde moderens glukoseniveau stabilt ved brug af enten diæt eller insulinbehandling. Det er blevet påvist, at moderens glukosekontrol er direkte relateret til placentaudvikling og uønskede obstetriske resultater. Placental funktion eller iltning af fosteret kan ikke vurderes direkte ved nuværende kliniske metoder. I svangerskabspleje screening for placental dysfunktion fokus på ultralydsestimater af fosterstørrelse og ultralyds Doppler-måling af foster- og navleblodgennemstrømning. Lille fosterstørrelse og specifikke kredsløbsændringer er indirekte tegn på placenta dysfunktion. I diabetiske graviditeter er screening for placental dysfunktion desværre begrænset af føtal makrosomi og upålidelige Doppler-flowmålinger, og derfor er nye metoder til direkte at vurdere placentafunktion og fostervækst i denne særlige gruppe af højrisikograviditeter i høj grad nødvendig for at sikre rationelle obstetriske beslutninger om hvornår og hvordan man føder disse højrisikofostre.

Det er godt beskrevet, at svangerskabsforgiftning er forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdom hos moderen senere i livet. Kvinder med GDM har en væsentligt øget risiko for både præeklampsi og hjertekarsygdomme, og GDM kan anerkendes som en tidlig markør for aterosklerose. Nylige undersøgelser tyder på, at prægestationel subklinisk kardiovaskulær dysfunktion, især venstre ventrikulær dysfunktion, kan øge risikoen for præeklampsi og fostervækstbegrænsning under graviditet. Derfor er tidlig identifikation af moderens kardiovaskulær dysfunktion meget vigtig, da profylaktisk behandling med aspirin før svangerskabsuge 16 kan reducere risikoen for præeklampsi med mere end 50 %. Hjerte-MR er en følsom metode til at påvise subklinisk maternel hjertedysfunktion, som kan bruges til at identificere højrisikograviditeter. Derudover giver det longitudinelle design af denne undersøgelse mulighed for undersøgelse af kardiovaskulære ændringer under graviditeter i normale graviditeter og graviditeter kompliceret af diabetes.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at forbedre den prænatale foster- og moderovervågning i diabetesgraviditeter. Tidlig og præcis identifikation af graviditetspatologi giver et bedre grundlag for vigtige obstetriske beslutninger vedrørende antidiabetisk behandling, monitorering af intervaller og tidspunkt for fødslen, hvilket fører til et bedre resultat for moderen og afkommet.

Hypotese

Projekt A:

Placental funktion og føtal iltning i diabetiske graviditeter estimeret ved T2* vægtet placenta og føtal MRI

Formål: At undersøge placentafunktion og fosteriltning ved longitudinel T2* vægtet placenta MR og sammenhængen med graviditetskomplikationer.

Hypotese:

• Diabetiske graviditeter er karakteriseret ved placenta hypoxi (lav T2* værdi)
• Diabetiske graviditeter er karakteriseret ved føtal hypoxi (lav T2*-værdi)
• Føtal og placental hypoxi er en risikofaktor for placenta-relaterede komplikationer under graviditet, såsom lav fødselsvægt, præmatur fødsel, akutte kejsersnit og præeklampsi.

Projekt B: Fostervækst og væksten af ​​udvalgte føtale organer i diabetiske graviditeter estimeret ved longitudinel MR-volumetri

Formål: At undersøge væksthastigheden af ​​fosteret og udvalgte føtale organer og sammenhængen med graviditetskomplikationer.

Hypotese:

• Diabetiske graviditeter er karakteriseret ved accelereret fostervækst i tredje trimester
• Diabetiske graviditeter er karakteriseret ved asymmetrisk vækst (reduceret hjerne/lever-volumen-forhold)
• Unormal føtal vækst er forbundet med dysreguleret maternel diabetes.
• Unormal fostervækst er en risikofaktor for graviditetskomplikationer såsom; makrosomi, præmatur fødsel og akutte kejsersnit.

Projekt C:

Moderens hjertefunktion i diabetiske graviditeter estimeret ved MR

Formål: At undersøge moderens hjertefunktion og sammenhængen med graviditetskomplikationer såsom præeklampsi og fostervækstbegrænsning.

Hypotese:

• Moderens hjertefunktion er ændret i diabetesgraviditeter sammenlignet med normale graviditeter.
• Nedsat hjertefunktion (venstre ventrikulær dysfunktion) er en risikofaktor for præeklampsi og fostervækstbegrænsning.

Forudsigere generelt

Projekt A:

Placental funktion og føtal iltning i diabetiske graviditeter estimeret ved T2* vægtet MR

Følgende prædiktorer vil blive sammenlignet mellem undersøgelsesgrupperne:

Forudsigelser:

• T2*-værdier i placenta, som markør for placental hypoxi
• T2*-værdier i fosteret, som markør for føtal hypoxi
• Maternelle serummarkører for placenta dysfunktion
• Maternal glukoseregulering (HgbA1c)

Projekt B:

Fostervækst og væksten af ​​udvalgte føtale organer i diabetiske graviditeter estimeret ved longitudinel MR-volumetri

Følgende prædiktorer vil blive sammenlignet mellem undersøgelsesgrupperne:

Forudsigelser:

• Fosterets samlede volumen (MRI volumetri)
• Samlet volumen af ​​hjernen og leveren, såvel som hjerne/levende volumen-forhold (MRI-volumetri)
• Maternal glukoseregulering (HgbA1c)

Projekt C:

Moderens hjertefunktion i diabetiske graviditeter estimeret ved MR

Følgende prædiktorer vil blive sammenlignet mellem undersøgelsesgrupperne:

Forudsigelser:

• Moderens hjertefunktion (hjerte-MR)
• Maternal glukoseregulering (HgbA1c)
• Maternelle serummarkører for placenta og hjertedysfunktion

Metode

Studiedesign: Klinisk prospektiv undersøgelse Inklusionsperiode: 1. oktober 2020 - 30. september 2023 Sted: Obstetrisk og Gynækologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital (AaUH) Det longitudinelle design af denne undersøgelse tillader dannelse af baner af T2*-værdier og fostervækst i normale graviditeter samt undertyper af diabetesgraviditeter.

Patientinkludering og -udelukkelse:

Følgende grupper indgår på Obstetrisk og Gynækologisk Afdeling, AaUH

1. Prægestationsdiabetes (PGDM) (n=50)

2. Ukomplicerede graviditeter (UP) (n=50)

   Inklusionskriterier:

   • Alder >18 år
   • Singleton graviditet

   Ekskluderingskriterier:

   • Fetal misdannelse eller unormal karyotype
   • Moderhøjde fra rygsøjle til bryst > 43 cm (af tekniske årsager)
   • Skær klaustrofobi eller andre modsætninger til MR
   • Kvinder, der ikke læser eller forstår dansk

   Rekruttering og informeret samtykke:

   Al prægestationsdiabetes og ukomplicerede graviditeter, der opfylder ovennævnte inklusionskriterier, vil blive præsenteret for projektet af den fødselslæge/sonograf, der udfører ultralyden ved deres første trimester-scanning. Det vil blive understreget, at deltagelse er valgfri, afvisning af deltagelse vil ikke påvirke den igangværende eller fremtidige behandling af kvinderne, og kvinderne kan til enhver tid trække deres samtykke tilbage uden grund. Resultaterne af projektundersøgelsen er udelukkende til forskning, og de vil ikke påvirke de kliniske beslutninger vedrørende den aktuelle graviditet.

   Ved interesse vil kvinden modtage skriftlig information. Den skriftlige information består af dokumentet "Skriftlig deltagerinformation" og "Fags rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt". Hun vil så have tid til at læse og overveje oplysningerne nøje. Hvis kvinden stadig er interesseret i at deltage i projektet, vil hun modtage mundtlig information om projektet og om sine rettigheder som forsøgsperson af den projektansvarlige læge (ph.d.-studerende Sidsel Linneberg Rathcke). Kvinden har ret til at have en anden person med under den mundtlige information. Den mundtlige information vil blive givet, når kvinden er klar til yderligere information. Den mundtlige information vil blive givet i et af afdelingernes ambulatorier, hvor informationen kan gives uforstyrret og i privat regi. Den mundtlige information kan gives samme dag som den skriftlige information eller en anden dag afhængig af kvinden. Kvinden vil have mindst 24 timers overvejelse, inden hun giver informeret samtykke. Det skriftlige samtykke vil give forskerteamet adgang til patientens skema og alle de oplysninger om patientens helbred, der er nødvendige for at gennemføre, overvåge og kontrollere projektet. Kvinden kan til enhver tid og uden grund trække det informerede samtykke tilbage, og det vil ikke påvirke de efterfølgende undersøgelser eller behandling under graviditeten. Desuden vil deltagelse ikke forhindre eller udsætte nødvendig behandling, og alle deltagere vil stadig deltage i deres almindelige graviditetskontrol både ind og ud af afdelingen/hospitalet.

   Deltagerne skal give et yderligere informeret samtykke for at give tilladelse til at opbevare det resterende blod, en blodprøve fra navlestrengen og et lille udsnit af placentavævet i en klinisk biobank til fremtidige forskningsprojekter. Dette samtykke kan til enhver tid trækkes tilbage, og blodet/placentavævet vil derefter blive bortskaffet. Denne beslutning er uafhængig af deltagelsen i resten af ​​projektet beskrevet i denne protokol.

   Studieoversigt:

   Alle kvinder skal have tre prænatale undersøgelser og en postnatal undersøgelse. Prøverne er skitseret nedenfor og beskrevet i det følgende.

   Svangerskabsundersøgelse GA 14-16, 26-30 og 35-38

   • MR-undersøgelse: Foster-, placenta- og mors hjerteskanning.
   • Ultralyd: Fostervægtestimat og Doppler-flowmålinger af livmoder-, føtal- og navleblodgennemstrømning
   • Mors blodprøve - serummarkører og elektrokardiogram (EKG)

   Postnatal undersøgelse

   • Klinisk information: Obstetriske indgreb, moder- og fosterresultater, fødselsvægt
   • Navlestrengsblodprøve - serummarkører
   • Mors blodprøve - serummarkører
   • Histopatologisk placentaundersøgelse

   MR MR-skanningen vil blive foretaget på Aalborg Universitetshospital Nord. Skanningen foretages med den gravide i venstre sideleje, og hun skal have høreværn på under scanningen. MR-undersøgelsestiden er 30 - 45 minutter. Enhver potentiel indflydelse på fosteret er forklaret i afsnittet MR-sikkerhed.

   MR-scanningen omfatter følgende vurderinger:

   • T2* vægtet MR af placenta og fosteret
   • Volumetri af moderkagen, det samlede foster og udvalgte føtale organer såsom fosterets hjerne og lever.
   • Moderens hjerte-MR
   • Venstre ventrikel ende-diastolisk volumenindeks
   • Højre ventrikel end-diastolisk volumenindeks
   • Venstre ventrikel ende-systolisk volumenindeks
   • Højre ventrikel ende-systolisk volumenindeks
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (EF)
   • Højre ventrikel ejektionsfraktion (EF)
   • Hjertevolumen (CO)
   • Venstre ventrikelmasseindeks, endediastolisk diameter og vægtykkelse
   • Native T1-kortlægning af myokardiet
   • Systolisk myokardiedeformation: langsgående, periferisk og radial

   Ultralyd Ultralydsundersøgelsen vil blive foretaget på Aalborg Universitetshospital Nord. Ultralydsundersøgelsestiden er 30 minutter. Ultralydsscanningen vil omfatte Doppler-flowvurderinger af livmoderpulsåren (UtA), umbilicalarterien (UA) og den midterste cerebrale arterie (MCA) og et ultralydsestimat af fostervægten ved hjælp af fosterbiometri ved hjælp af Hadlock-formlen.

   Maternelle serummarkører og EKG Der udtages en venøs blodprøve fra kvinden på MR-scanningsdagen og på fødselsdagen. Blodprøven vil blive analyseret med det samme for moderens baseline fysiologi (glukose, HgbA1c, elektrolytter, leverparametre, hæmatologiske parametre) og vil blive brugt til at sammenligne blodsukkerregulering mellem grupperne. Ved afslutningen af ​​inklusionsperioden vil alle blodprøver blive analyseret for specifikke placenta- og hjertemarkører. Blodprøverne vil blive opbevaret på Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital indtil analyse.

   Det resterende blod vil blive opbevaret i en biobank til fremtidig forskning, hvis kvinden giver sin tilladelse.

   Et EKG vil blive taget fra kvinden på dagen for MR.

   Kliniske oplysninger Moder- og graviditetskarakteristika samt graviditetsresultater indsamles fra den kliniske journal.

   Moderlige egenskaber

   • BMI, alder, etnicitet
   • Rygestatus
   • Undfangelsesmåde
   • Paritet

   Nuværende graviditet

   • Foster
   • Vækst
   • Misdannelser og kromosomafvigelser
   • Moderlig
   • Blodtryk
   • Urinprøver
   • Blodsukkerprofil
   • Glukoseregulering (HgbA1c)
   • Medicin - anti-diabetes behandling (diæt, insulindosis)
   • Serummarkører fra nuchal scanning: PAPP-A og hCG
   • Svangerskabsdiabetes (OGGT-niveau efter 2 timer)
   • Graviditetskomplikationer

   Levering

   • Svangerskabsalder ved fødslen
   • Induktion af arbejdskraft
   • Instrumentering, kejsersnit (akut/elektiv)
   • Leveringsmåde
   • Neonatal
   • Status (levende/død)
   • Indlæggelse på neonatal intensiv afdeling (dage)
   • Apgar score
   • Navlestrengens pH
   • Køn
   • Fødselsvægt, længde, hoved og abdominal omkreds
   • 2-timers blodsukker
   • Moderkage
   • Vægt, patologirapport

   Navlestrengsblodserummarkører En blodprøve fra navlestrengen vil blive udtaget, når de rutinemæssige blodprøver til pH-analyse tages. Denne ekstra blodprøve vil blive opbevaret i en biobank til fremtidig forskning vedrørende føtal glukosemetabolisme, fostervækst og placentafunktion, hvis kvinden giver sin tilladelse.

   Placental histopatologisk undersøgelse En uddannet patolog vil undersøge alle placenta postnatalt. Undersøgelsen vil blive udført i henhold til den nationale standardprotokol. Den patologiske undersøgelse af placenta omfatter makroskopisk og mikroskopisk evaluering for tegn på maternel og/eller føtal malperfusion, som indikerer placental dysfunktion. Patologen vil blive blindet for klinisk information - undtagen gestationsalder ved fødslen. En placentabiopsi vil blive opbevaret i en biobank til fremtidig forskning, hvis kvinden giver sin tilladelse.

   Magtberegning På grund af manglende forudsætninger for magtberegninger er antallet af kvinder, der skal indgå i denne undersøgelse, baseret på det estimerede antal tilgængelige kvinder og den kliniske relevans.

   AaUH er et tertiært center for diabetes under graviditet. Det samlede antal leverancer er 3700 pr. år, og antallet af graviditeter kompliceret af prægestationsdiabetes hvert år er omkring 60. Tidligere kliniske undersøgelser af placenta MR udført på AaUH har vist en inklusionssuccesratio på 70 %. Det skulle således være muligt at medtage det estimerede antal deltagere i den 2-årige rekrutteringsperiode.

   Etik og risici

   Datahåndtering Persondata anonymiseres med et krypteret ID-nummer og data opbevares på Aalborg Universitetshospital i et aflåst skab i et aflåst rum på en enhed låst med kode. Der etableres en MR-database i RedCap.

   Dataindsamlingen godkendes ved en regional anmeldelse til Datatilsynet. Alle data vil blive behandlet i overensstemmelse med den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR) og databeskyttelsesloven.

   MR-sikkerhed MR er en meget brugt metode til at undersøge fosteret, hvis der er strukturel misdannelse (f. cerebral) eller invasive placentasygdomme er mistænkt under ultralydsundersøgelse. Derefter udføres en MRI med 1,5 Tesla magnetfelt for at give yderligere information til den tidligere udførte ultralyd. Nuværende data har ikke dokumenteret nogen skadelig virkning af MR under graviditet, og ingen undersøgelser har vist nogen sammenhæng mellem MR og uønskede fosterresultater. De potentielle skadelige virkninger diskuteres nedenfor.

   • Akustisk støj MRI-scanneren genererer støj i området fra 80 til 120 dB under optagelse af billeder. Høreværn anbefales til voksne ved dette støjniveau. Fosteret er beskyttet af moderens underliv og af fostervandet, hvilket reducerer føtal støjeksponering med mindst 30 dB. Arbejdstilsynet foreslår, at 85 dB i løbet af en arbejdsdag for gravide sandsynligvis vil påvirke fosteret. Ingen undersøgelser har vist hørenedsættelse hos fostre udsat for 1,5 T MRI under graviditet.
   • Stråling og statiske magnetfelter MRI involverer ikke ioniserende stråling. Statiske magnetfelter kan interagere med levende væv på forskellige måder, hvor en vigtig mekanisme er den magnetiske induktion, som kan skabe elektriske strømme ved at flytte elektrolytter i blodkarrene. Ingen ændring i hjertefrekvens eller systolisk/diastolisk blodtryk er blevet påvist, når mennesker blev udsat for 8 T i 1 time. Ligeledes har undersøgelser med kardiotokografi ikke vist nogen effekt på fosterets hjertefrekvens under MR. En anden mekanisme er den magnetomekaniske effekt fra statisk magnetfelt, som inducerer reorientering af molekyler. Den magnetomekaniske effekt anses dog for at være for lille til at påvirke humant væv in vivo, da humant væv ikke indeholder stærke ferromagnetiske komponenter. Ifølge en gennemgang fra den internationale kommission for ikke-ioniserende strålingsbeskyttelse (ICNRIP) er der ikke set nogen konsekvente effekter af statisk magnetfelteksponering på reproduktion og udvikling hos pattedyrarter.
   • Vævsvarme De radiofrekvensimpulser, der bruges til at generere MR-billederne, kan afsætte varme i vævene. Under MRI-optagelsen beregnes derfor en specifik absorptionshastighed (SAR-værdi, Watt/kg) for at forhindre vævsopvarmning. SAR-værdien vil estimere mængden af ​​ledet termisk energi og korrelerer med den afsatte vævsvarme. SAR-værdien er direkte korreleret til tidspunktet for MR-scanningen. Ifølge anbefalingerne fra den internationale kommission for ikke-ioniserende strålingsbeskyttelse (ICNIRP) bør SAR-værdien for hele kroppen holdes under 2 W/kg under en 1-times scanning svarende til en stigning i voksenvævstemperaturen på 0,5°C og en stigning i fostertemperaturen til mindre end 38°C. Inden for et 1,5 T MR-system er den føtale maksimale SAR-værdi ca. 50 % af den, der genereres i moderen, og ved brug af standardsekvenser ved 1,5 T i mindre end en time overstiger SAR-værdien ikke den anbefalede maksimale værdi, hverken for moderen heller ikke fosteret.

   Ultralydssikkerhed Termiske effekter af ultralydsundersøgelse er blevet undersøgt, og en temperaturstigning på 1,5°C anses generelt for at være tærsklen og sikker for fosteret.

   Termisk indeks (TI) er forudsigelsen af ​​temperaturstigningen i vævet i ultralydsstrålen. TI er afhængig af ultralydsfrekvens, strålens fokus og eksponeringsvarighed. Perfusion, absorption og refleksion af vævet påvirker vævets temperatur. TI er en relativ risiko for temperaturstigningen og udtrykkes TI = 1,0, hvis ultralydsstrålen kan forårsage en temperaturstigning på 1°C. En stigning på mere end 1°C i vævet kan forårsage biologiske effekter42. TI forbliver meget lav og under 1,0 under rutinemæssige obstetriske ultralydsundersøgelser.

   Ingen bivirkninger hos mennesker er blevet vist, når de udsættes for diagnostisk ultralyd.

   Forskningsetiske overvejelser Ingen af ​​undersøgelserne i dette projekt vil have skadelig virkning hverken for den gravide eller fosteret. Kvinden bør deltage i det almindelige prænatal plejeprogram. Ingen af ​​undersøgelserne under dette projekt vil påvirke eller forsinke de kliniske beslutninger.

   Longitudinel T2* vægtet placenta og føtal MR, volumentry MR og maternal hjerte-MR er alle metoder, der skal valideres i diabetesgraviditeter. Derfor er MR-dataanalysen blindet for klinisk information, og MR-scanningen vil ikke bidrage til nogen kliniske beslutninger under den aktuelle graviditet. Den viden, som denne undersøgelse har opnået, kan dog forbedre den generelle svangerskabspleje i et længere perspektiv.

   Kliniske perspektiver Gravide kvinder med diabetes har en særlig høj risiko for placentarelaterede komplikationer ved graviditet. MR kan forbedre svangreomsorgen, da de nuværende metoder baseret på ultralydsmålinger af fostervækst og fosterkredsløb er utilstrækkelige. MR giver præcise estimater af fosterets iltning, placentafunktion og moderens hjertefunktion for at understøtte de obstetriske beslutninger.

   Tidlig og præcis identifikation af patologi ved diabetesgraviditet kan lette vigtige obstetriske beslutninger vedrørende påbegyndelse af insulinbehandling og tidspunkt for levering. Dette er meget vigtigt for at sikre vaginal fødsel af en sund, normal størrelse baby ved termin.

   Erstatning Dette projekt er dækket af Patienterstatningen.