糖尿病を合併した妊娠における胎児の発育と胎盤機能 (FaPDi)

母体の糖尿病は、世界中の妊婦の間で増加している問題です。 妊娠中の糖尿病の発生率は、過去 20 年間で 50% 増加しており、これは母親の BMI の増加と母親の年齢の上昇に関連しています。 デンマークでは、妊娠糖尿病の現在の発生率は約 6% です。 母体の糖尿病は妊娠の深刻な合併症であり、子癇前症、胎児の異常発育、胎児仮死、死産、帝王切開、早産などの母体および新生児の合併症のリスク増加と関連しています。 さらに、糖尿病は、糖尿病や心血管疾患のリスクの増加など、母親と子孫に長期的な悪影響を及ぼします。

これらの合併症は、胎児の酸素化障害に関連している可能性があります。これは、巨人児の酸素需要の増加と、胎盤機能不全による胎児の酸素供給障害の結果です。 糖尿病の胎盤は、母体から胎児への酸素輸送の減少につながる、未熟さと母体の血管の異常灌流によって特徴付けられます。 同時に、酸素輸送能力を正常化する傾向がある末梢血管過形成などの適応変化があります。 しかし、多くの糖尿病性妊娠では、このプロセスは成長中の胎児の増加する代謝要求を満たすには不十分なままです. これは、糖尿病の妊娠が分娩中の慢性的な子宮内低酸素症および仮死のリスクを高める理由を説明しています.

糖尿病を合併した妊娠中の現在の出産前ケアは、食事療法またはインスリン治療のいずれかを使用して母体の血糖値を安定に保つことに重点を置いています。 母体のグルコース制御は、胎盤の発育および産科の有害転帰に直接関係していることが実証されています。 胎盤機能または胎児の酸素化は、現在の臨床方法では直接評価できません。 胎盤機能障害の産前ケアスクリーニングでは、胎児サイズの超音波推定と、胎児および臍帯血流の超音波ドップラー測定に焦点を当てます。 小さな胎児サイズと特定の循環系の変化は、胎盤機能不全の間接的な兆候です。 残念なことに、糖尿病の妊娠では、胎盤機能不全のスクリーニングは胎児巨人症と信頼性の低いドップラー流量測定によって制限されているため、合理的な産科決定を確実にするために、この特定のリスクの高い妊娠グループの胎盤機能と胎児の成長を直接評価する新しい方法が非常に必要です。これらのリスクの高い胎児をいつ、どのように分娩するかについて。

子癇前症は、その後の母体の心血管疾患リスクの増加と関連していることは十分に説明されています。 GDM の女性は、子癇前症と心血管疾患の両方のリスクが大幅に増加しており、GDM はアテローム性動脈硬化症の初期マーカーとして認識される可能性があります。 最近の研究では、妊娠前の無症状の心血管機能障害、特に左心室機能障害が、妊娠中の子癇前症および胎児発育制限のリスクを高める可能性があることが示唆されています。 したがって、妊娠 16 週前のアスピリンによる予防的治療により、子癇前症のリスクが 50% 以上低下する可能性があるため、母体の心血管機能障害を早期に特定することが非常に重要です。 心臓 MRI は、無症状の母体の心機能障害を検出する感度の高い方法であり、ハイリスク妊娠の特定に使用される可能性があります。 さらに、この研究の縦断的なデザインにより、妊娠中の正常な妊娠および糖尿病を合併した妊娠中の心血管の変化の調査が可能になります。

この研究の全体的な目的は、糖尿病妊娠における出生前の胎児および母体のモニタリングを改善することです。 妊娠の病状を早期かつ正確に特定することで、糖尿病治療、分娩の間隔とタイミングのモニタリングに関する重要な産科決定のより良い基礎が提供され、母子にとってより良い転帰につながります。

仮説

プロジェクト A:

T2 *強調胎盤および胎児MRIによって推定された糖尿病妊娠における胎盤機能と胎児酸素化

目的: 縦方向の T2* 強調胎盤 MRI による胎盤機能と胎児酸素化、および妊娠合併症との関連を調査する。

仮説：

• 糖尿病性妊娠は、胎盤低酸素症 (低 T2* 値) によって特徴付けられます。
• 糖尿病の妊娠は、胎児の低酸素症 (低 T2* 値) によって特徴付けられます。
• 胎児および胎盤の低酸素症は、低出生体重、早産、急性帝王切開、子癇前症など、妊娠中の胎盤関連合併症の危険因子です。

プロジェクト B: 縦断 MRI 体積測定法によって推定される糖尿病妊娠における胎児の成長と選択された胎児器官の成長

目的: 胎児および選択された胎児臓器の成長速度と妊娠合併症との相関を調査すること。

仮説：

• 糖尿病の妊娠は、妊娠第 3 期に胎児の成長が加速するという特徴があります。
• 糖尿病の妊娠は、成長の非対称性（脳と肝臓の容積比の減少）を特徴としています。
• 異常な胎児の発育は、調節不全の母体糖尿病に関連しています。
• 異常な胎児の成長は、次のような妊娠合併症の危険因子です。巨人児、早産、急性帝王切開。

プロジェクト C:

MRIによって推定された糖尿病妊娠における母体の心機能

目的: 母体の心機能と、子癇前症や胎児発育制限などの妊娠合併症との相関を調査すること。

仮説：

• 母親の心機能は、正常な妊娠と比較した場合、糖尿病の妊娠で変化します。
• 心機能障害（左心室機能障害）は、子癇前症および胎児発育制限の危険因子です。

一般的な予測因子

プロジェクト A:

T2* 強調 MRI によって推定される糖尿病性妊娠における胎盤機能と胎児酸素化

次の予測因子が研究グループ間で比較されます。

予測因子:

• 胎盤低酸素症のマーカーとしての胎盤の T2* 値
• 胎児低酸素症のマーカーとしての胎児の T2* 値
• 胎盤機能障害の母体血清マーカー
• 母体のグルコース調節 (HgbA1c)

プロジェクト B:

縦断 MRI 体積測定法によって推定される糖尿病性妊娠における胎児の成長と選択された胎児器官の成長

次の予測因子が研究グループ間で比較されます。

予測因子:

• 胎児の総容積（MRI容積測定）
• 脳と肝臓の総容積、および脳/ライブボリューム比（MRI容積測定）
• 母体のグルコース調節 (HgbA1c)

プロジェクト C:

MRIによって推定された糖尿病妊娠における母体の心機能

次の予測因子が研究グループ間で比較されます。

予測因子:

• 母体の心機能（Cardiac MRI）
• 母体のグルコース調節 (HgbA1c)
• 胎盤および心機能障害の母体血清マーカー

方法

研究デザイン: 臨床前向き研究 対象期間: 2020 年 10 月 1 日 - 2023 年 9 月 30 日 場所: 産婦人科、オールボー大学病院 (AaUH)糖尿病妊娠のサブタイプと同様に。

患者の包含と除外:

次のグループは、産婦人科、AaUH に含まれています。

1. 妊娠前糖尿病 (PGDM) (n=50)

2. 合併症のない妊娠 (UP) (n=50)

   包含基準:

   • 年齢 > 18 歳
   • 単胎妊娠

   除外基準:

   • 胎児の奇形または異常な核型
   • 背骨から胸までの母親の身長 > 43 cm (技術的な理由による)
   • 閉所恐怖症またはその他の矛盾を MRI に断ち切る
   • デンマーク語を読めない、または理解できない女性

   募集とインフォームドコンセント：

   上記の選択基準を満たすすべての妊娠前糖尿病および合併症のない妊娠は、最初の学期スキャンで超音波を実行する産科医/超音波検査技師によってプロジェクトに提示されます。 参加は任意であり、参加を拒否しても女性の進行中または将来の治療に影響はなく、女性はいつでも理由なく同意を撤回できることが強調されます。 プロジェクト審査の結果は研究のみを目的としており、現在の妊娠に関する臨床上の決定には影響しません。

   興味があれば、女性は書面による情報を受け取ります。 書面による情報は、文書「書面による参加者情報」と「健康科学研究プロジェクトにおける被験者の権利」で構成されています。 その後、彼女はその情報を注意深く読み、検討する時間が与えられます。 女性がプロジェクトへの参加にまだ関心がある場合は、プロジェクトの担当医師 (博士課程の学生シドセル リンネバーグ ラトケ) から、プロジェクトと被験者としての権利について口頭で説明を受けます。 女性は、口頭での説明の間、他の人を連れて行く権利があります。 口頭での情報は、女性が追加情報を受け取る準備ができたときに提供されます。 口頭での情報は、部門の外来患者室の 1 つで提供されます。そこでは、情報が邪魔されずにプライベートに提供されます。 口頭による情報は、書面による情報と同じ日に提供することも、女性によっては別の日に提供することもできます。 女性は、インフォームド コンセントを与える前に、少なくとも 24 時間検討する必要があります。 書面による同意により、研究チームはプロジェクトの完了、監視、管理に必要な患者のカルテと患者の健康に関するすべての情報にアクセスできるようになります。 同意の撤回は、いつでも理由なく行うことができ、その後の妊娠中の検査や治療に影響はありません。 さらに、参加によって必要な治療が妨げられたり延期されたりすることはなく、すべての参加者は部門/病院の内外で通常の妊娠管理に参加します.

   参加者は、将来の研究プロジェクトのために、残りの血液、臍帯からの血液サンプル、および胎盤組織の小さな部分を臨床バイオバンクに保存する許可を与えるために、追加のインフォームドコンセントを与える必要があります。 この同意はいつでも撤回でき、血液/胎盤組織は廃棄されます。 この決定は、このプロトコルで説明されている残りのプロジェクトへの参加とは無関係です。

   研究概要：

   すべての女性は、3 回の出生前検査と 1 回の出生後の検査を受けます。 検査の概要を以下に示し、以下に説明します。

   出産前検査 GA 14-16、26-30 および 35-38

   • MRI検査：胎児、胎盤および母体の心臓スキャン。
   • 超音波: 子宮、胎児および臍帯血流の胎児体重推定およびドップラー血流測定
   • 母体の血液サンプル - 血清マーカーと心電図 (ECG)

   産後検査

   • 臨床情報：産科介入、母体および胎児の転帰、出生時体重
   • 臍帯血サンプル - 血清マーカー
   • 母体血液サンプル - 血清マーカー
   • 組織病理学的胎盤検査

   MRI MRI スキャンは Aalborg University Hospital North で実施されます。 スキャンは妊婦が左側臥位で行われ、スキャン中は聴覚保護具を着用する必要があります。 MRIの検査時間は30～45分です。 胎児への潜在的な影響については、セクション MRI の安全性で説明されています。

   MRI スキャンには、次の評価が含まれます。

   • 胎盤と胎児のT2*強調MRI
   • 胎盤、胎児全体、および胎児の脳や肝臓などの選択された胎児器官の容積測定。
   • 母体の心臓MRI
   • 左室拡張末期容積指数
   • 右心室拡張末期容積指数
   • 左心室収縮終期容積指数
   • 右心室収縮終期容積指数
   • 左心室駆出率 (EF)
   • 右心室駆出率 (EF)
   • 心拍出量 (CO)
   • 左心室質量指数、拡張末期径および壁厚
   • 心筋のネイティブ T1 マッピング
   • 収縮期心筋の変形: 縦方向、円周方向、および放射状

   超音波 超音波検査はオールボー大学北病院で実施されます。 超音波検査の時間は30分です。 超音波スキャンには、子宮動脈 (UtA)、臍動脈 (UA)、および中大脳動脈 (MCA) のドップラー血流評価と、Hadlock 式を使用した胎児バイオメトリクスによる胎児体重の超音波推定が含まれます。

   母体血清マーカーおよび心電図 MRI の当日および出生日に女性から静脈血サンプルを採取します。 血液サンプルは、母体のベースライン生理学（グルコース、HgbA1c、電解質、肝臓パラメーター、血液学的パラメーター）について直ちに分析され、グループ間の血糖調節を比較するために使用されます。 包含期間の終わりに、すべての血液サンプルは、特定の胎盤および心臓マーカーについて分析されます。 血液サンプルは、分析までオールボー大学病院の臨床生化学部門に保管されます。

   女性の許可が得られれば、残りの血液は将来の研究のためにバイオバンクに保管されます。

   MRIの日に女性から心電図が得られます。

   臨床情報 母体と妊娠の特徴、および妊娠転帰は、臨床記録から収集されます。

   母体の特徴

   • BMI、年齢、民族
   • 喫煙状況
   • 概念のモード
   • パリティ

   現在の妊娠

   • 胎児
   • 成長
   • 奇形と染色体異常
   • 母性
   • 血圧
   • 尿サンプル
   • 血糖プロファイル
   • グルコース調節 (HgbA1c)
   • 薬 - 抗糖尿病治療（食事、インスリン投与）
   • 項部スキャンからの血清マーカー: PAPP-AおよびhCG
   • 妊娠糖尿病（2時間でのOGGTレベル）
   • 妊娠合併症

   配達

   • 出生時の在胎週数
   • 分娩誘発
   • 器械使用、帝王切開（急性/選択的）
   • 配送方法
   • 新生児
   • 状態（生死）
   • 新生児集中治療室への入院 (日数)
   • アプガースコア
   • 臍帯pH
   • セックス
   • 出生時の体重、身長、頭囲、腹囲
   • 2時間血糖
   • 胎盤
   • 体重、病理レポート

   臍帯血血清マーカー 臍帯からの血液サンプルは、pH 分析用の通常の血液サンプルが採取されるときに収集されます。 この追加の血液サンプルは、女性の許可があれば、胎児の糖代謝、胎児の成長、胎盤機能に関する将来の研究のためにバイオバンクに保存されます。

   胎盤の組織病理学的検査 訓練を受けた病理学者が、出生後にすべての胎盤を検査します。 試験は、国家標準プロトコルに従って行われます。 胎盤の病理学的検査には、胎盤機能障害を示す母体および/または胎児の灌流不良の徴候に対する肉眼的および顕微鏡的評価が含まれます。 病理学者は、出生時の妊娠期間を除いて、臨床情報を知らされません。胎盤生検は、女性が許可を与えた場合、将来の研究のためにバイオバンクに保存されます。

   検出力の計算 検出力の計算には推定値がないため、この研究に含まれる女性の数は、利用可能な女性の推定数と臨床的関連性に基づいています。

   AaUH は、妊娠中の糖尿病の三次センターです。 配信の合計数は 3700 pr です。 毎年、妊娠前糖尿病を合併する妊娠の数は約 60 です。AaUH で実施された胎盤 MRI に関する以前の臨床研究では、70% の包含成功率が実証されています。 したがって、2 年間の募集期間中の推定参加者数を含めることは実行可能であるはずです。

   倫理とリスク

   データ処理 個人データは暗号化された ID 番号によって匿名化され、データはオールボー大学病院の施錠された部屋の施錠されたキャビネットに、コードでロックされたデバイスに保管されます。 RedCap に MRI データベースが確立されています。

   データ収集は、デンマークのデータ保護庁への地域通知によって承認されています。 すべてのデータは、一般データ保護規則 (GDPR) およびデータ保護法に準拠して処理されます。

   MRI の安全性 MRI は、胎児に構造的奇形 (例: 大脳）または浸潤性胎盤障害が超音波検査で疑われます。 次に、1.5 テスラの磁場を使用した MRI が実行され、以前に実行された超音波に追加情報が与えられます。 現在のデータは、妊娠中の MRI の有害な影響を文書化しておらず、MRI と有害な胎児転帰との関連を示した研究はありません。 潜在的な有害な影響については、以下で説明します。

   • 音響ノイズ MRI スキャナは、画像の取得中に 80 ～ 120 dB の範囲のノイズを生成します。 このレベルの騒音では、成人には耳の保護をお勧めします。 胎児は母体の腹部と羊水によって保護されており、胎児の騒音曝露を少なくとも 30 dB 低減します。 デンマークの労働環境庁は、妊婦の勤務日の 85 dB が胎児に影響を与える可能性が高いことを示唆しています。 妊娠中に 1.5 T MRI に曝露された胎児の聴覚障害を示した研究はありません。
   • 放射線と静磁場 MRI には電離放射線は含まれません。 静磁場は、さまざまな方法で生体組織と相互作用する可能性があり、重要なメカニズムの 1 つは磁気誘導であり、血管内の電解質を移動させることによって電流を発生させる可能性があります。 ヒトが 8 T に 1 時間さらされた場合、心拍数または収縮期/拡張期血圧の変化は実証されていません。 同様に、カーディオトコグラフィーを使用した研究では、MRI 中の胎児の心拍数に影響がないことが示されています。 別のメカニズムは、分子の再配向を誘発する静磁場からの磁気機械効果です。 しかし、人間の組織には強力な強磁性成分が含まれていないため、磁気機械効果は生体内で人間の組織に影響を与えるには小さすぎると考えられています。 国際非電離放射線防護委員会 (ICNRIP) のレビューによると、哺乳類の生殖と発生に対する静磁場曝露の一貫した影響は見られませんでした。
   • 組織の熱 MR 画像の生成に使用される高周波パルスは、組織に熱を蓄積する場合があります。 したがって、MRI 取得中に、組織の加熱を防ぐために比吸収率 (SAR 値、ワット/kg) が計算されます。 SAR 値は、伝導される熱エネルギーの量を推定し、蓄積された組織の熱と相関します。 SAR 値は、MRI スキャンの時間に直接相関します。 国際非電離放射線防護委員会 (ICNIRP) の勧告によると、全身の SAR 値は、1 時間のスキャン中に 2 W/kg 未満に維持する必要があります。胎児の体温が38℃未満に上昇。 1.5 T MRI システム内で、胎児のピーク SAR 値は母親で生成された値の約 50% であり、1.5 T で 1 時間未満の標準シーケンスを使用すると、SAR 値は推奨される最大値を超えず、母親も同様です。胎児でもない。

   超音波の安全性 超音波検査の熱への影響が調査されており、一般的に 1.5°C の体温上昇が閾値であり、胎児にとって安全であると考えられています。

   サーマル インデックス (TI) は、超音波ビーム内の組織の温度上昇の予測です。 TI は、超音波の周波数、ビームの焦点、曝露時間によって異なります。 組織の灌流、吸収、および反射は、組織の温度に影響を与えます。 TI は温度上昇の相対リスクであり、超音波ビームが 1°C の温度上昇を引き起こす可能性がある場合、TI = 1.0 と表されます。 組織内で 1°C を超える上昇は、生物学的影響を引き起こす可能性があります 42。 TI は非常に低く、通常の産科超音波検査中は 1.0 未満のままです。

   診断用超音波にさらされた場合、ヒトへの悪影響は示されていません。

   研究の倫理的配慮 本プロジェクトで実施される検査は、妊婦や胎児に有害な影響を与えるものではありません。 女性は定期的な出産前ケア プログラムに参加する必要があります。 このプロジェクト中の検査は、臨床決定に影響を与えたり、遅らせたりすることはありません。

   縦方向の T2* 強調胎盤および胎児 MRI、容積測定 MRI、母体心臓 MRI はすべて、糖尿病妊娠で検証する必要がある方法です。 したがって、MRI データ分析は臨床情報に盲目的であり、MRI は現在の妊娠中の臨床的決定には寄与しません。 しかし、この研究によって得られた知識は、より長い視野で一般的な産前ケアを改善する可能性があります.

   臨床的展望 糖尿病の妊婦は、胎盤関連の妊娠合併症のリスクが特に高いグループを持っています。 胎児の成長と胎児循環の超音波測定に基づく現在の方法は不十分であるため、MRI は出産前ケアを改善する可能性があります。 MRI は、胎児の酸素化、胎盤機能、および母体の心機能の正確な推定値を提供し、産科の決定をサポートします。

   糖尿病妊娠における病状の早期かつ正確な同定は、インスリン療法の開始と出産のタイミングに関する重要な産科決定を容易にする可能性があります。 これは、正期産で健康で正常なサイズの赤ちゃんを確実に経膣分娩するために非常に重要です。

   補償 このプロジェクトは、患者補償協会でカバーされています。