Růst plodu a funkce placenty u těhotenství komplikovaných diabetem (FaPDi)

Diabetes matek je celosvětově stále větším problémem mezi těhotnými ženami. Výskyt diabetu v těhotenství se za posledních 20 let zvýšil o 50 %, což souvisí se zvýšeným BMI matky a vyšším věkem matky. V Dánsku je současná incidence těhotenského diabetu přibližně 6 %. Mateřská cukrovka je závažnou komplikací těhotenství a je spojena se zvýšeným rizikem mateřských a neonatálních komplikací, jako je preeklampsie, abnormální růst plodu, asfyxie plodu, mrtvé narození, císařský řez a předčasný porod. Kromě toho je diabetes spojen s nepříznivými dlouhodobými následky u matky a potomků, jako je zvýšené riziko cukrovky a kardiovaskulárních onemocnění.

Tyto komplikace mohou souviset s poruchou okysličení plodu, která je důsledkem zvýšené potřeby kyslíku makrosomického plodu a zhoršeného zásobení plodu kyslíkem v důsledku dysfunkce placenty. Diabetická placenta je charakterizována nezralostí a mateřskou cévní malperfuzí, která vede ke sníženému transportu kyslíku od matky k plodu. Současně dochází k adaptačním změnám, jako je hyperplazie periferních cév, která má tendenci normalizovat transportní kapacitu kyslíku. U řady diabetických těhotenství však tento proces zůstává neadekvátní pro pokrytí zvyšující se metabolické potřeby rostoucího plodu. To vysvětluje, proč mají diabetická těhotenství zvýšené riziko chronické intrauterinní hypoxie a asfyxie při porodu.

Současná prenatální péče u těhotenství komplikovaných diabetem se zaměřuje na udržení stabilní hladiny glukózy u matky pomocí diety nebo léčby inzulínem. Bylo prokázáno, že kontrola glukózy u matky přímo souvisí s vývojem placenty a nepříznivými porodními výsledky. Placentární funkci nebo oxygenaci plodu nelze současnými klinickými metodami přímo hodnotit. V prenatální péči se screening placentární dysfunkce zaměřuje na ultrazvukové odhady velikosti plodu a ultrazvukové dopplerovské měření průtoku krve plodem a pupečníkem. Malá velikost plodu a specifické oběhové změny jsou nepřímými známkami dysfunkce placenty. Bohužel u diabetických těhotenství je screening placentární dysfunkce omezen fetální makrosomií a nespolehlivým dopplerovským měřením průtoku, a proto jsou velmi potřebné nové metody pro přímé hodnocení placentární funkce a růstu plodu u této konkrétní skupiny vysoce rizikových těhotenství, aby byla zajištěna racionální porodnická rozhodnutí. o tom, kdy a jak porodit tyto vysoce rizikové plody.

Je dobře popsáno, že preeklampsie je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění matky v pozdějším věku. Ženy s GDM mají podstatně zvýšené riziko jak preeklampsie, tak kardiovaskulárního onemocnění a GDM může být rozpoznán jako časný marker aterosklerózy. Nedávné studie naznačují, že pregestační subklinická kardiovaskulární dysfunkce, zejména dysfunkce levé komory, může zvýšit riziko preeklampsie a omezení růstu plodu během těhotenství. Včasná identifikace kardiovaskulární dysfunkce matky je proto velmi důležitá, protože profylaktická léčba aspirinem před 16. týdnem gestace může snížit riziko preeklampsie o více než 50 %. Srdeční MRI je citlivá metoda k detekci subklinické srdeční dysfunkce matky, kterou lze použít při identifikaci rizikových těhotenství. Longitudinální uspořádání této studie navíc umožňuje zkoumat kardiovaskulární změny během těhotenství u normálních těhotenství a těhotenství komplikovaných diabetem.

Celkovým cílem této studie je zlepšit prenatální monitorování plodu a matky u těhotenství s diabetem. Včasná a přesná identifikace těhotenské patologie poskytuje lepší základ pro důležitá porodnická rozhodnutí týkající se antidiabetické léčby, monitorovacích intervalů a načasování porodu, což vede k lepšímu výsledku pro matku i potomka.

Hypotéza

Projekt A:

Placentární funkce a fetální oxygenace u diabetických těhotenství odhadovaná pomocí T2* vážené placentární a fetální MRI

Cíl: Prozkoumat placentární funkci a fetální oxygenaci pomocí podélné T2* vážené placentární MRI a souvislost s těhotenskými komplikacemi.

Hypotéza:

• Diabetická těhotenství jsou charakterizována placentární hypoxií (nízká hodnota T2*)
• Diabetická těhotenství jsou charakterizována hypoxií plodu (nízká hodnota T2*)
• Fetální a placentární hypoxie je rizikovým faktorem placentárních komplikací v těhotenství, jako je nízká porodní hmotnost, předčasný porod, akutní císařský řez a preeklampsie.

Projekt B: Růst plodu a růst vybraných fetálních orgánů u diabetických těhotenství odhadnutý pomocí longitudinální MRI volumetrie

Cíl: Zjistit rychlost růstu plodu a vybraných fetálních orgánů a korelaci s těhotenskými komplikacemi.

Hypotéza:

• Diabetická těhotenství se vyznačují zrychleným růstem plodu ve třetím trimestru
• Diabetická těhotenství se vyznačují asymetrickým růstem (snížený poměr mozek/játra-objem)
• Abnormální růst plodu je spojen s dysregulovaným diabetem matky.
• Abnormální růst plodu je rizikovým faktorem těhotenských komplikací, jako jsou; makrosomie, předčasný porod a akutní císařské řezy.

Projekt C:

Srdeční funkce matky u diabetických těhotenství odhadnutá pomocí MRI

Cíl: Zkoumat srdeční funkce matky a korelaci s těhotenskými komplikacemi, jako je preeklampsie a omezení růstu plodu.

Hypotéza:

• Srdeční funkce matky je u diabetiků ve srovnání s normálními těhotenstvími změněna.
• Porucha srdeční funkce (dysfunkce levé komory) je rizikovým faktorem preeklampsie a omezení růstu plodu.

Prediktory obecně

Projekt A:

Placentární funkce a fetální oxygenace u diabetických těhotenství odhadnutá pomocí T2* vážené MRI

Mezi studijními skupinami budou porovnány následující prediktory:

Předpovědi:

• hodnoty T2* v placentě, jako marker placentární hypoxie
• hodnoty T2* u plodu jako marker hypoxie plodu
• Markery placentární dysfunkce v mateřském séru
• Regulace glukózy u matky (HgbA1c)

Projekt B:

Růst plodu a růst vybraných orgánů plodu u diabetických těhotenství odhadnutý pomocí longitudinální MRI volumetrie

Mezi studijními skupinami budou porovnány následující prediktory:

Předpovědi:

• Celkový objem plodu (MRI volumetrie)
• Celkový objem mozku a jater, stejně jako poměr mozek/živý objem (MRI volumetrie)
• Regulace glukózy u matky (HgbA1c)

Projekt C:

Srdeční funkce matky u diabetických těhotenství odhadnutá pomocí MRI

Mezi studijními skupinami budou porovnány následující prediktory:

Předpovědi:

• Srdeční funkce matky (MRI srdce)
• Regulace glukózy u matky (HgbA1c)
• Mateřské sérové ​​markery placentární a srdeční dysfunkce

Metoda

Design studie: Klinická prospektivní studie Období zařazení: 1. října 2020 - 30. září 2023 Místo: Porodnicko-gynekologická klinika Fakultní nemocnice Aalborg (AaUH) Longitudinální design této studie umožňuje tvorbu trajektorií hodnot T2* a růst plodu u normálních těhotenství stejně jako podtypy těhotenství s cukrovkou.

Začlenění a vyloučení pacienta:

Na Gynekologicko-porodnické klinice AaUH jsou zařazeny následující skupiny

1. Pregestační diabetes (PGDM) (n=50)

2. Nekomplikovaná těhotenství (UP) (n=50)

   Kritéria pro zařazení:

   • Věk >18 let
   • Singleton těhotenství

   Kritéria vyloučení:

   • Malformace plodu nebo abnormální karyotyp
   • Výška matky od páteře k hrudníku > 43 cm (z technických důvodů)
   • Severská klaustrofobie nebo jakékoli jiné rozpory s MRI
   • Ženy, které nečtou a nerozumí dánštině

   Nábor a informovaný souhlas:

   Všechny pregestační diabetes a nekomplikovaná těhotenství, která splňují výše uvedená zařazovací kritéria, budou do projektu prezentovány porodníkem/sonografem provádějícím ultrazvuk při skenování v prvním trimestru. Bude zdůrazněno, že účast je dobrovolná, odmítnutí účasti neovlivní pokračující ani budoucí zacházení s ženami a ženy mohou svůj souhlas kdykoli bez důvodu odvolat. Výsledky projektového vyšetření jsou pouze pro výzkum a neovlivní klinická rozhodnutí týkající se aktuálního těhotenství.

   V případě zájmu žena obdrží písemnou informaci. Písemnou informaci tvoří dokument „Písemné informace účastníka“ a „Práva subjektů v projektu zdravotnického výzkumu“. Poté bude mít čas si informace pečlivě přečíst a zvážit. Pokud má žena i nadále zájem o účast v projektu, obdrží ústní informace o projektu ao svých právech jako zkušebního subjektu lékař odpovědný za projekt (PhD. Sidsel Linneberg Rathcke). Žena má právo mít u sebe při ústní informaci další osobu. Ústní informace bude poskytnuta, jakmile bude žena připravena na další informace. Ústní informace budou podávány v jedné z ambulancí oddělení, kde je možné informace podávat nerušeně a v soukromí. Ústní informace může být podána ve stejný den jako písemná informace nebo jiný den v závislosti na ženě. Žena bude mít před udělením informovaného souhlasu alespoň 24 hodin na zvážení. Písemný souhlas umožní výzkumnému týmu přístup k pacientově schématu a všem informacím týkajícím se pacientova zdraví, které jsou nezbytné k dokončení, sledování a řízení projektu. Informovaný souhlas může žena kdykoli a bez důvodu odvolat, přičemž to neovlivní následující vyšetření nebo léčbu v průběhu těhotenství. Účast navíc nezabrání ani neodloží potřebnou léčbu a všechny účastnice se budou i nadále účastnit pravidelných těhotenských kontrol na oddělení/nemocnici i mimo ni.

   Účastníci budou muset dát dodatečný informovaný souhlas, aby dali povolení k uložení zbývající krve, vzorku krve z pupeční šňůry a malé části placentární tkáně v klinické biobance pro budoucí výzkumné projekty. Tento souhlas lze kdykoli odvolat a tkáň krve/placenty bude následně zlikvidována. Toto rozhodnutí je nezávislé na účasti na zbývající části projektu popsaného v tomto protokolu.

   Studijní osnova:

   Všechny ženy budou mít tři předporodní vyšetření a jedno poporodní vyšetření. Vyšetření jsou popsána níže a popsána dále.

   Předporodní vyšetření GA 14-16, 26-30 a 35-38

   • MRI vyšetření: Snímek srdce plodu, placenty a matky.
   • Ultrazvuk: Odhad hmotnosti plodu a dopplerovské měření průtoku děložní, fetální a pupeční krve
   • Vzorek krve matky - sérové ​​markery a elektrokardiogram (EKG)

   Poporodní vyšetření

   • Klinické informace: Porodnické intervence, výsledky matky a plodu, porodní hmotnost
   • Vzorek pupečníkové krve - sérové ​​markery
   • Vzorek mateřské krve - sérové ​​markery
   • Histopatologické vyšetření placenty

   MRI Vyšetření magnetickou rezonancí bude provedeno v Aalborgské univerzitní nemocnici North. Skenování se provádí s těhotnou ženou v poloze na levé straně a během skenování musí nosit ochranu sluchu. Doba vyšetření MRI je 30 - 45 minut. Jakýkoli potenciální vliv na plod je vysvětlen v části Bezpečnost MRI.

   MRI sken zahrnuje následující hodnocení:

   • T2* vážená MRI placenty a plodu
   • Volumetrie placenty, celého plodu a vybraných orgánů plodu, jako je mozek a játra plodu.
   • MRI srdce matky
   • Index enddiastolického objemu levé komory
   • Index enddiastolického objemu pravé komory
   • Index end-systolického objemu levé komory
   • Index koncového systolického objemu pravé komory
   • Ejekční frakce levé komory (EF)
   • Ejekční frakce pravé komory (EF)
   • Srdeční výdej (CO)
   • Hmotnostní index levé komory, enddiastolický průměr a tloušťka stěny
   • Nativní T1 mapování myokardu
   • Systolická deformace myokardu: podélná, obvodová a radiální

   Ultrazvuk Ultrazvukové vyšetření bude provedeno v Aalborg University Hospital North. Doba ultrazvukového vyšetření je 30 minut. Ultrazvukové vyšetření bude zahrnovat dopplerovské hodnocení průtoku děložní tepny (UtA), pupeční tepny (UA) a střední mozkové tepny (MCA) a ultrazvukový odhad hmotnosti plodu pomocí biometrie plodu pomocí Hadlockova vzorce.

   Markery mateřského séra a EKG Vzorek žilní krve bude ženě odebrán v den MRI a v den porodu. Vzorek krve bude okamžitě analyzován na základní fyziologii matky (glukóza, HgbA1c, elektrolyty, jaterní parametry, hematologické parametry) a bude použit k porovnání regulace krevní glukózy mezi skupinami. Na konci období zařazení budou všechny vzorky krve analyzovány na specifické placentární a srdeční markery. Vzorky krve budou až do analýzy uloženy na Oddělení klinické biochemie Fakultní nemocnice Aalborg.

   Zbývající krev bude uložena v biobance pro budoucí výzkum, pokud k tomu žena dá svolení.

   V den MRI bude ženě odebráno EKG.

   Klinické informace Charakteristiky matky a těhotenství a také výsledky těhotenství se shromažďují z klinického záznamu.

   Mateřské vlastnosti

   • BMI, věk, etnická příslušnost
   • Stav kouření
   • Způsob početí
   • Parita

   Aktuální těhotenství

   • Fetální
   • Růst
   • Malformace a chromozomální abnormality
   • Mateřský
   • Krevní tlak
   • Vzorky moči
   • Profil krevního cukru
   • Regulace glukózy (HgbA1c)
   • Medikace - antidiabetická léčba (dieta, dávka inzulínu)
   • Sérové ​​markery z nuchálního skenu: PAPP-A a hCG
   • Gestační diabetes (úroveň OGGT za 2 hodiny)
   • Těhotenské komplikace

   dodávka

   • Gestační věk při narození
   • Vyvolání porodu
   • Instrumentace, císařský řez (akutní/elektivní)
   • Způsob doručení
   • Novorozenecké
   • Stav (živý/mrtvý)
   • Vstup na jednotku intenzivní péče pro novorozence (dny)
   • Apgar skóre
   • pH pupečníku
   • Sex
   • Porodní váha, délka, obvod hlavy a břicha
   • 2 hodiny glukózy v krvi
   • Placenta
   • Váha, zpráva o patologii

   Sérové ​​markery z pupečníkové krve Vzorek krve z pupeční šňůry bude odebrán při odběru rutinních vzorků krve pro analýzu pH. Tento dodatečný vzorek krve bude uložen v biobance pro budoucí výzkum týkající se metabolismu glukózy u plodu, růstu plodu a funkce placenty, pokud k tomu žena dá svolení.

   Histopatologické vyšetření placenty Vyškolený patolog postnatálně vyšetří všechny placenty. Vyšetření bude provedeno podle národního standardního protokolu. Patologické vyšetření placenty zahrnuje makroskopické a mikroskopické hodnocení známek mateřské a/nebo fetální malperfuze, která indikuje dysfunkci placenty. Patolog bude zaslepený ke klinickým informacím – kromě gestačního věku při narození. Placentární biopsie bude uložena v biobance pro budoucí výzkum, pokud žena dá svolení.

   Výpočet výkonu Vzhledem k nedostatku předpokladů pro výpočty výkonu je počet žen, které mají být zahrnuty do této studie, založen na odhadovaném počtu dostupných žen a na klinickém významu.

   AaUH je terciární centrum pro diabetes v těhotenství. Celkový počet dodávek je 3700 ks. rok a počet těhotenství komplikovaných pregestačním diabetem se každoročně pohybuje kolem 60. Předchozí klinické studie placentární MRI provedené na AaUH prokázaly poměr úspěšnosti začlenění 70 %. Proto by mělo být možné zahrnout odhadovaný počet účastníků během 2letého období náboru.

   Etika a rizika

   Nakládání s daty Osobní údaje jsou anonymizovány pomocí zašifrovaného ID čísla a data jsou uložena ve Fakultní nemocnici Aalborg v uzamčené skříni v zamčené místnosti na zařízení uzamčeném kódem. V RedCap je vytvořena databáze MRI.

   Shromažďování údajů je schváleno regionálním oznámením dánské agentuře pro ochranu údajů. Se všemi údaji bude nakládáno v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR) a zákonem o ochraně osobních údajů.

   Bezpečnost MRI MRI je široce používaná metoda k vyšetření plodu v případě jakékoli strukturální malformace (např. cerebrální) nebo invazivní poruchy placenty při ultrazvukovém vyšetření. Poté se provede MRI s magnetickým polem 1,5 Tesla, aby se poskytly další informace k dříve provedenému ultrazvuku. Současné údaje neprokázaly žádné škodlivé účinky MRI během těhotenství a žádné studie neprokázaly žádnou souvislost mezi MRI a nepříznivým výsledkem plodu. Možné škodlivé účinky jsou diskutovány níže.

   • Akustický šum MRI skener generuje při pořizování snímků hluk v rozsahu od 80 do 120 dB. Při této úrovni hluku se dospělým doporučují chrániče sluchu. Plod je chráněn mateřským břichem a plodovou vodou, což snižuje expozici plodu hluku minimálně o 30 dB. Dánský úřad pro pracovní prostředí uvádí, že 85 dB během pracovního dne u těhotných žen pravděpodobně ovlivní plod. Žádné studie neprokázaly poškození sluchu u plodů vystavených 1,5 T MRI během těhotenství.
   • Záření a statická magnetická pole MRI nezahrnuje ionizující záření. Statická magnetická pole mohou interagovat s živými tkáněmi různými způsoby, přičemž jedním z důležitých mechanismů je magnetická indukce, která může vytvářet elektrické proudy pohybem elektrolytů v krevních cévách. Nebyla prokázána žádná změna srdeční frekvence nebo systolického/diastolického krevního tlaku, když byli lidé vystaveni 8 T po dobu 1 hodiny. Stejně tak studie využívající kardiotokografii neprokázaly žádné účinky na srdeční frekvenci plodu během MRI. Dalším mechanismem je magneto-mechanický efekt ze statického magnetického pole, který vyvolává přeorientování molekul. Magneto-mechanický účinek je však považován za příliš malý na to, aby ovlivnil lidskou tkáň in vivo, protože lidská tkáň neobsahuje silné feromagnetické složky. Podle hodnocení Mezinárodní komise pro ochranu před neionizujícím zářením (ICNRIP) nebyly u savců pozorovány žádné konzistentní účinky vystavení statickému magnetickému poli na reprodukci a vývoj.
   • Tkáňové teplo Radiofrekvenční pulsy používané pro generování MR snímků mohou ukládat teplo do tkání. Proto se během získávání MRI vypočítá specifická rychlost absorpce (hodnota SAR, Watt/kg), aby se zabránilo zahřívání tkáně. Hodnota SAR odhadne množství vedené tepelné energie a koreluje s uloženým tkáňovým teplem. Hodnota SAR přímo koreluje s časem vyšetření magnetickou rezonancí. Podle doporučení Mezinárodní komise pro ochranu před neionizujícím zářením (ICNIRP) by měla být hodnota SAR pro celé tělo během hodinového skenování udržována pod 2 W/kg, což odpovídá zvýšení teploty tkáně dospělých o 0,5 °C a zvýšení teploty plodu pod 38 °C. V systému 1,5 T MRI je maximální hodnota SAR plodu přibližně 50 % hodnoty generované u matky a při použití standardních sekvencí při 1,5 T po dobu kratší než jednu hodinu nepřekračuje hodnota SAR doporučenou maximální hodnotu ani pro matku. ani plod.

   Ultrazvuková bezpečnost Byly zkoumány tepelné účinky ultrazvukového vyšetření a zvýšení teploty o 1,5 °C je obecně považováno za prahovou a bezpečnou pro plod.

   Thermal Index (TI) je předpověď nárůstu teploty v tkáni v rámci ultrazvukového paprsku. TI závisí na frekvenci ultrazvuku, ohnisku paprsku a délce expozice. Perfuze, absorpce a odraz tkáně ovlivňují teplotu tkáně. TI je relativní riziko pro zvýšení teploty a je vyjádřeno TI = 1,0, pokud ultrazvukový paprsek může způsobit zvýšení teploty o 1 °C. Nárůst o více než 1 °C v tkáni může způsobit biologické účinky42. TI zůstává velmi nízký a pod 1,0 během rutinních porodnických ultrazvukových vyšetření.

   Při vystavení diagnostickému ultrazvuku nebyly u lidí prokázány žádné nežádoucí účinky.

   Etické úvahy výzkumu Žádné z vyšetření během tohoto projektu nebude mít škodlivý účinek ani na těhotnou ženu, ani na plod. Žena by měla navštěvovat pravidelný program prenatální péče. Žádné z vyšetření během tohoto projektu neovlivní ani nezdrží klinická rozhodnutí.

   Podélná T2* vážená placentární a fetální MRI, volumetrická MRI a kardiální MRI matky jsou všechny metody, které musí být ověřeny u diabetikových těhotenství. Analýza dat z MRI je proto zaslepená vůči klinickým informacím a MRI nepřispěje k žádným klinickým rozhodnutím během současného těhotenství. Poznatky získané touto studií však mohou zlepšit obecnou prenatální péči v delší perspektivě.

   Klinické perspektivy Těhotné ženy s diabetem mají skupinu zvláště vysokého rizika komplikací těhotenství souvisejících s placentou. MRI může zlepšit prenatální péči, protože současné metody založené na ultrazvukovém měření růstu plodu a fetální cirkulace jsou nedostatečné. MRI poskytuje přesné odhady okysličení plodu, funkce placenty a srdeční funkce matky a podporuje porodnická rozhodnutí.

   Včasná a přesná identifikace patologie v těhotenství s diabetem může usnadnit důležitá porodnická rozhodnutí týkající se zahájení inzulinové terapie a načasování porodu. To je velmi důležité pro zajištění vaginálního porodu zdravého dítěte normální velikosti v termínu.

   Kompenzace Tento projekt je zastřešen v Asociaci pro odškodnění pacientů.