Croissance fœtale et fonction placentaire dans les grossesses compliquées par le diabète (FaPDi)

Le diabète maternel est un problème croissant chez les femmes enceintes dans le monde. L'incidence du diabète pendant la grossesse a augmenté de 50 % au cours des 20 dernières années, ce qui est lié à l'augmentation de l'IMC maternel et à l'âge maternel plus élevé. Au Danemark, l'incidence actuelle du diabète gestationnel est d'environ 6 %. Le diabète maternel est une complication grave de la grossesse et il est associé à un risque accru de complications maternelles et néonatales telles que la prééclampsie, la croissance fœtale anormale, l'asphyxie fœtale, la mortinaissance, la césarienne et l'accouchement prématuré. De plus, le diabète est associé à des conséquences néfastes à long terme chez la mère et la progéniture, telles qu'un risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires.

Ces complications peuvent être liées à une oxygénation fœtale altérée, qui résulte d'une augmentation de la demande en oxygène du fœtus macrosomique et d'une altération de l'apport d'oxygène fœtal en raison d'un dysfonctionnement placentaire. Le placenta diabétique est caractérisé par une immaturité et une malperfusion vasculaire maternelle qui entraînent un transport réduit de l'oxygène de la mère au fœtus. Parallèlement, il existe des modifications adaptatives telles que l'hyperplasie vasculaire périphérique, qui tend à normaliser la capacité de transport de l'oxygène. Cependant, dans un certain nombre de grossesses diabétiques, ce processus reste insuffisant pour répondre à la demande métabolique croissante du fœtus en croissance. Cela explique pourquoi les grossesses diabétiques présentent un risque accru d'hypoxie intra-utérine chronique et d'asphyxie pendant le travail.

Les soins prénatals actuels dans les grossesses compliquées par le diabète se concentrent sur le maintien de la glycémie maternelle stable par l'utilisation d'un régime alimentaire ou d'un traitement à l'insuline. Il a été démontré que le contrôle de la glycémie maternelle est directement lié au développement placentaire et aux résultats obstétriques indésirables. La fonction placentaire ou l'oxygénation fœtale ne peuvent pas être évaluées directement par les méthodes cliniques actuelles. Dans le cadre des soins prénatals, le dépistage du dysfonctionnement placentaire se concentre sur les estimations échographiques de la taille du fœtus et la mesure par ultrasons Doppler du débit sanguin fœtal et ombilical. La petite taille du fœtus et des modifications circulatoires spécifiques sont des signes indirects de dysfonctionnement placentaire. Malheureusement, dans les grossesses diabétiques, le dépistage du dysfonctionnement placentaire est limité par la macrosomie fœtale et les mesures de débit Doppler peu fiables. Par conséquent, de nouvelles méthodes pour évaluer directement la fonction placentaire et la croissance fœtale dans ce groupe particulier de grossesses à haut risque sont indispensables afin de garantir des décisions obstétriques rationnelles. quand et comment accoucher ces fœtus à haut risque.

Il est bien décrit que la prééclampsie est associée à un risque maternel accru de maladie cardiovasculaire plus tard dans la vie. Les femmes atteintes de DG ont un risque considérablement accru de prééclampsie et de maladie cardiovasculaire et le DG peut être reconnu comme un marqueur précoce de l'athérosclérose. Des études récentes suggèrent que la dysfonction cardiovasculaire subclinique prégestationnelle, en particulier la dysfonction ventriculaire gauche, peut augmenter le risque de prééclampsie et de retard de croissance fœtale pendant la grossesse. Par conséquent, l'identification précoce du dysfonctionnement cardiovasculaire maternel est très importante, car un traitement prophylactique avec de l'aspirine avant la semaine de gestation 16 peut réduire le risque de prééclampsie de plus de 50 %. L'IRM cardiaque est une méthode sensible pour détecter un dysfonctionnement cardiaque maternel subclinique, qui peut être utilisée pour identifier les grossesses à haut risque. De plus, la conception longitudinale de cette étude permet d'étudier les changements cardiovasculaires au cours des grossesses dans les grossesses normales et les grossesses compliquées par le diabète.

L'objectif global de cette étude est d'améliorer le suivi fœtal et maternel prénatal dans les grossesses diabétiques. L'identification précoce et précise de la pathologie de la grossesse fournit une meilleure base pour les décisions obstétricales importantes concernant le traitement antidiabétique, les intervalles de surveillance et le moment de l'accouchement, ce qui conduit à de meilleurs résultats pour la mère et la progéniture.

Hypothèse

Projet A :

Fonction placentaire et oxygénation fœtale dans les grossesses diabétiques estimées par IRM placentaire et fœtale en pondération T2*

Objectif : Étudier la fonction placentaire et l'oxygénation fœtale par IRM placentaire longitudinale pondérée en T2* et l'association avec les complications de la grossesse.

Hypothèse:

• Les grossesses diabétiques sont caractérisées par une hypoxie placentaire (valeur T2* basse)
• Les grossesses diabétiques sont caractérisées par une hypoxie fœtale (valeur T2* basse)
• L'hypoxie fœtale et placentaire est un facteur de risque de complications liées au placenta pendant la grossesse, telles que le faible poids à la naissance, l'accouchement prématuré, les césariennes aiguës et la prééclampsie.

Projet B : Croissance fœtale et croissance d'organes fœtaux sélectionnés dans les grossesses diabétiques estimées par volumétrie IRM longitudinale

Objectif : Étudier la vitesse de croissance du fœtus et d'organes fœtaux sélectionnés et la corrélation avec les complications de la grossesse.

Hypothèse:

• Les grossesses diabétiques se caractérisent par une croissance fœtale accélérée au troisième trimestre
• Les grossesses diabétiques se caractérisent par une croissance asymétrique (diminution du rapport volume cerveau/foie)
• Une croissance fœtale anormale est associée à un diabète maternel dérégulé.
• La croissance fœtale anormale est un facteur de risque de complications de la grossesse telles que; macrosomie, accouchement prématuré et césarienne aiguë.

Projet C :

Fonction cardiaque maternelle dans les grossesses diabétiques estimée par IRM

Objectif : Étudier la fonction cardiaque maternelle et la corrélation avec les complications de la grossesse telles que la prééclampsie et la restriction de croissance fœtale.

Hypothèse:

• La fonction cardiaque maternelle est altérée dans les grossesses diabétiques par rapport aux grossesses normales.
• L'altération de la fonction cardiaque (dysfonctionnement ventriculaire gauche) est un facteur de risque de prééclampsie et de retard de croissance fœtale.

Prédicteurs en général

Projet A :

Fonction placentaire et oxygénation fœtale dans les grossesses diabétiques estimées par IRM pondérée en T2*

Les prédicteurs suivants seront comparés entre les groupes d'étude :

Prédicteurs :

• Valeurs T2* dans le placenta, en tant que marqueur de l'hypoxie placentaire
• Valeurs T2* chez le fœtus, en tant que marqueur de l'hypoxie fœtale
• Marqueurs sériques maternels du dysfonctionnement placentaire
• Régulation glycémique maternelle (HgbA1c)

Projet B :

Croissance fœtale et croissance d'organes fœtaux sélectionnés dans les grossesses diabétiques estimées par volumétrie IRM longitudinale

Les prédicteurs suivants seront comparés entre les groupes d'étude :

Prédicteurs :

• Volume total du fœtus (volumétrie IRM)
• Volume total du cerveau et du foie, ainsi que rapport cerveau/volume vivant (volumétrie IRM)
• Régulation glycémique maternelle (HgbA1c)

Projet C :

Fonction cardiaque maternelle dans les grossesses diabétiques estimée par IRM

Les prédicteurs suivants seront comparés entre les groupes d'étude :

Prédicteurs :

• Fonction cardiaque maternelle (IRM cardiaque)
• Régulation glycémique maternelle (HgbA1c)
• Marqueurs sériques maternels du dysfonctionnement placentaire et cardiaque

Méthode

Conception de l'étude : Étude prospective clinique Période d'inclusion : 1er octobre 2020 - 30 septembre 2023 Lieu : Département d'obstétrique et de gynécologie, Hôpital universitaire d'Aalborg (AaUH) La conception longitudinale de cette étude permet la formation de trajectoires de valeurs de T2* et de croissance fœtale dans des grossesses normales ainsi que les sous-types de grossesses diabétiques.

Inclusion et exclusion des patients :

Les groupes suivants sont inclus au Département d'obstétrique et de gynécologie, AaUH

1. Diabète prégestationnel (PGDM) (n=50)

2. Grossesses sans complications (UP) (n=50)

   Critère d'intégration:

   • Âge >18 ans
   • Grossesse unique

   Critère d'exclusion:

   • Malformation fœtale ou caryotype anormal
   • Taille maternelle de la colonne vertébrale à la poitrine > 43 cm (pour des raisons techniques)
   • Sévère la claustrophobie ou toute autre contradiction avec l'IRM
   • Femmes qui ne lisent ni ne comprennent le danois

   Recrutement et consentement éclairé :

   Tous les diabètes prégestationnels et les grossesses sans complications qui répondent aux critères d'inclusion mentionnés ci-dessus seront présentés pour le projet par l'obstétricien/échographiste réalisant l'échographie lors de leur échographie du premier trimestre. Il sera souligné que la participation est facultative, le refus de participer n'affectera pas le traitement en cours ou futur des femmes et les femmes peuvent retirer leur consentement à tout moment sans raison. Les résultats de l'examen du projet sont uniquement destinés à la recherche et n'affecteront pas les décisions cliniques concernant la grossesse en cours.

   Si elle est intéressée, la femme recevra des informations écrites. L'information écrite se compose du document « Information écrite pour le participant » et « Droits des sujets dans un projet de recherche en sciences de la santé ». Elle aura alors le temps de lire et d'examiner attentivement les informations. Si la femme est toujours intéressée à participer au projet, elle recevra des informations orales sur le projet et sur ses droits en tant que sujet d'essai par le médecin responsable du projet (doctorant Sidsel Linneberg Rathcke). La femme a le droit d'avoir une autre personne avec elle lors de l'information orale. L'information orale sera donnée lorsque la femme sera prête pour des informations supplémentaires. L'information orale sera donnée dans l'une des salles de consultation externe des services, où l'information peut être donnée sans être dérangée et en privé. L'information orale peut être donnée le même jour que l'information écrite ou un autre jour selon les femmes. La femme aura au moins 24 heures de réflexion avant de donner son consentement éclairé. Le consentement écrit donnera à l'équipe de recherche accès au dossier du patient et à toutes les informations concernant la santé du patient nécessaires à la réalisation, au suivi et au contrôle du projet. La femme peut retirer son consentement éclairé à tout moment et sans motif, et cela n'affectera pas les examens ou traitements suivants pendant la grossesse. De plus, la participation n'empêchera ni ne retardera le traitement nécessaire et toutes les participantes assisteront toujours à leurs contrôles de grossesse réguliers à l'intérieur et à l'extérieur du service / hôpital.

   Les participants devront donner un consentement éclairé supplémentaire pour donner l'autorisation de stocker le sang restant, un échantillon de sang du cordon ombilical et une petite section du tissu placentaire dans une biobanque clinique pour de futurs projets de recherche. Ce consentement peut être rétracté à tout moment et le tissu sanguin/placentaire sera alors éliminé. Cette décision est indépendante de la participation au reste du projet décrit dans ce protocole.

   Plan d'étude :

   Toutes les femmes auront trois examens prénatals et un examen postnatal. Les examens sont décrits ci-dessous et décrits ci-après.

   Examen prénatal GA 14-16, 26-30 et 35-38

   • Examen IRM : scanner cardiaque fœtal, placentaire et maternel.
   • Échographie : Estimation du poids fœtal et mesures Doppler du débit sanguin utérin, fœtal et ombilical
   • Échantillon de sang maternel - marqueurs sériques et électrocardiogramme (ECG)

   Examen postnatal

   • Renseignements cliniques : Interventions obstétriques, issues maternelles et fœtales, poids à la naissance
   • Prélèvement de sang de cordon - marqueurs sériques
   • Échantillon de sang maternel - marqueurs sériques
   • Examen placentaire histopathologique

   IRM L'IRM sera réalisée à l'hôpital universitaire nord d'Aalborg. L'examen est effectué avec la femme enceinte en position latérale gauche et elle doit porter une protection auditive pendant l'examen. La durée de l'examen IRM est de 30 à 45 minutes. Toute influence potentielle sur le fœtus est expliquée dans la section Sécurité IRM.

   L'IRM comprend les évaluations suivantes :

   • IRM en pondération T2* du placenta et du fœtus
   • Volumétrie du placenta, du fœtus total et d'organes fœtaux sélectionnés tels que le cerveau et le foie fœtaux.
   • IRM cardiaque maternelle
   • Indice de volume télédiastolique du ventricule gauche
   • Indice de volume télédiastolique du ventricule droit
   • Indice de volume télésystolique du ventricule gauche
   • Indice de volume télésystolique du ventricule droit
   • Fraction d'éjection du ventricule gauche (FE)
   • Fraction d'éjection du ventricule droit (FE)
   • Débit cardiaque (DC)
   • Indice de masse du ventricule gauche, diamètre télédiastolique et épaisseur de paroi
   • Cartographie T1 native du myocarde
   • Déformation myocardique systolique : longitudinale, circonférentielle et radiale

   Échographie L'examen échographique sera effectué à l'hôpital universitaire nord d'Aalborg. La durée de l'échographie est de 30 minutes. L'échographie comprendra des évaluations de débit Doppler de l'artère utérine (UTA), de l'artère ombilicale (UA) et de l'artère cérébrale moyenne (MCA) et une estimation échographique du poids fœtal par biométrie fœtale à l'aide de la formule Hadlock.

   Marqueurs sériques maternels et ECG Un échantillon de sang veineux sera prélevé sur la femme le jour de l'IRM et le jour de l'accouchement. L'échantillon de sang sera immédiatement analysé pour la physiologie maternelle de base (glucose, HgbA1c, électrolytes, paramètres hépatiques, paramètres hématologiques) et sera utilisé pour comparer la régulation de la glycémie entre les groupes. À la fin de la période d'inclusion, tous les échantillons de sang seront analysés pour des marqueurs placentaires et cardiaques spécifiques. Les échantillons de sang seront conservés au département de biochimie clinique de l'hôpital universitaire d'Aalborg jusqu'à l'analyse.

   Le sang restant sera stocké dans une biobanque pour de futures recherches si la femme donne son autorisation.

   Un ECG sera obtenu de la femme le jour de l'IRM.

   Informations cliniques Les caractéristiques de la mère et de la grossesse ainsi que l'issue de la grossesse sont recueillies à partir du dossier clinique.

   Caractéristiques maternelles

   • IMC, âge, origine ethnique
   • Statut de fumeur
   • Mode de conception
   • Parité

   Grossesse en cours

   • Fœtal
   • Croissance
   • Malformations et anomalies chromosomiques
   • Maternel
   • Pression artérielle
   • Échantillons d'urine
   • Profil glycémique
   • Régulation du glucose (HgbA1c)
   • Médicaments - traitement anti-diabétique (régime, dose d'insuline)
   • Marqueurs sériques issus de la scintigraphie nucale : PAPP-A et hCG
   • Diabète gestationnel (niveau OGGT à 2 heures)
   • Complications de grossesse

   Livraison

   • Âge gestationnel à la naissance
   • Déclenchement du travail
   • Instrumentation, césarienne (aiguë/élective)
   • Mode de livraison
   • Néonatal
   • Statut (vivant/mort)
   • Admission à l'unité de soins intensifs néonatals (jours)
   • Score d'Apgar
   • pH du cordon ombilical
   • Sexe
   • Poids à la naissance, taille, tour de tête et tour de ventre
   • Glycémie sur 2 heures
   • Placenta
   • Poids, rapport de pathologie

   Marqueurs sériques de sang de cordon ombilical Un échantillon de sang du cordon ombilical sera prélevé lors des prélèvements sanguins de routine pour l'analyse du pH. Cet échantillon de sang supplémentaire sera stocké dans une biobanque pour de futures recherches, concernant le métabolisme du glucose fœtal, la croissance fœtale et la fonction placentaire, si la femme donne son autorisation.

   Examen histopathologique placentaire Un pathologiste qualifié examinera tous les placentas après la naissance. L'examen se fera selon le protocole standard national. L'examen pathologique du placenta comprend une évaluation macroscopique et microscopique des signes de malperfusion maternelle et/ou fœtale qui indiquent un dysfonctionnement placentaire. Le pathologiste sera aveuglé aux informations cliniques - sauf l'âge gestationnel à la naissance Une biopsie placentaire sera stockée dans une biobanque pour de futures recherches si la femme donne son autorisation.

   Calcul de puissance En raison de l'absence de présomptions pour les calculs de puissance, le nombre de femmes à inclure dans cette étude est basé sur le nombre estimé de femmes disponibles et la pertinence clinique.

   AaUH est un centre tertiaire pour le diabète pendant la grossesse. Le nombre total de livraisons est de 3700 pr. année, et le nombre de grossesses compliquées par le diabète prégestationnel chaque année est d'environ 60. Des études cliniques antérieures sur l'IRM placentaire menées à l'AaUH ont démontré un taux de réussite d'inclusion de 70 %. Ainsi, il devrait être possible d'inclure le nombre estimé de participants pendant la période de recrutement de 2 ans.

   Éthique et risques

   Traitement des données Les données personnelles sont rendues anonymes par un numéro d'identification crypté et les données sont stockées à l'hôpital universitaire d'Aalborg dans une armoire verrouillée dans une pièce verrouillée sur un appareil verrouillé par un code. Une base de données IRM est établie dans RedCap.

   La collecte de données est approuvée par une notification régionale à l'Agence danoise de protection des données. Toutes les données seront traitées conformément au règlement général sur la protection des données (RGPD) et à la loi sur la protection des données.

   Sécurité de l'IRM L'IRM est une méthode largement utilisée pour examiner le fœtus en cas de malformation structurelle (par ex. cérébrale) ou des troubles placentaires invasifs sont suspectés lors de l'examen échographique. Ensuite, une IRM avec un champ magnétique de 1,5 Tesla est réalisée pour donner des informations supplémentaires à l'échographie réalisée précédemment. Les données actuelles n'ont documenté aucun effet nocif de l'IRM pendant la grossesse et aucune étude n'a montré d'association entre l'IRM et une issue fœtale indésirable. Les effets nocifs potentiels sont discutés ci-dessous.

   • Bruit acoustique Le scanner IRM génère un bruit compris entre 80 et 120 dB lors de l'acquisition d'images. Une protection auditive est recommandée pour les adultes à ce niveau de bruit. Le fœtus est protégé par l'abdomen maternel et par le liquide amniotique, ce qui réduit l'exposition au bruit fœtal d'au moins 30 dB . L'Autorité danoise de l'environnement de travail suggère que 85 dB pendant une journée de travail pour les femmes enceintes sont susceptibles d'affecter le fœtus. Aucune étude n'a montré de déficience auditive chez les fœtus exposés à une IRM 1,5 T pendant la grossesse.
   • Rayonnement et champs magnétiques statiques L'IRM n'implique pas de rayonnement ionisant. Les champs magnétiques statiques peuvent interagir avec les tissus vivants de diverses manières, un mécanisme important étant l'induction magnétique, qui peut créer des courants électriques en déplaçant des électrolytes dans les vaisseaux sanguins. Aucun changement de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle systolique/diastolique n'a été démontré lorsque des humains ont été exposés à 8 T pendant 1 heure. De même, des études utilisant la cardiotocographie n'ont démontré aucun effet sur la fréquence cardiaque fœtale pendant l'IRM. Un autre mécanisme est l'effet magnéto-mécanique du champ magnétique statique, qui induit une réorientation des molécules. Cependant, l'effet magnéto-mécanique est considéré comme trop faible pour affecter le tissu humain in vivo, car le tissu humain ne contient pas de composants ferromagnétiques puissants. Selon une étude de la Commission internationale de protection contre les rayonnements non ionisants (ICNRIP), aucun effet constant de l'exposition aux champs magnétiques statiques sur la reproduction et le développement n'a été observé chez les espèces de mammifères.
   • Chaleur des tissus Les impulsions de radiofréquence utilisées pour générer les images IRM peuvent déposer de la chaleur dans les tissus. Par conséquent, lors de l'acquisition de l'IRM, un taux d'absorption spécifique (valeur SAR, Watt/kg) est calculé afin d'éviter l'échauffement des tissus. La valeur SAR estimera la quantité d'énergie thermique conduite et sera corrélée à la chaleur des tissus déposée. La valeur SAR est directement corrélée à l'heure de l'examen IRM. Selon les recommandations de la Commission internationale de protection contre les rayonnements non ionisants (ICNIRP), la valeur DAS pour le corps entier doit être maintenue en dessous de 2 W/kg pendant une heure d'examen, ce qui équivaut à une augmentation de la température des tissus adultes de 0,5 °C et une élévation de la température fœtale à moins de 38°C. Dans un système d'IRM de 1,5 T, la valeur maximale du SAR fœtal est d'environ 50 % de celle générée chez la mère et en utilisant des séquences standard à 1,5 T pendant moins d'une heure, la valeur du SAR ne dépasse pas la valeur maximale recommandée, ni pour la mère ni le fœtus.

   Sécurité des ultrasons Les effets thermiques de l'examen échographique ont été étudiés et une élévation de température de 1,5°C est généralement considérée comme le seuil et sans danger pour le fœtus .

   L'indice thermique (TI) est la prédiction de l'augmentation de température dans le tissu dans le faisceau d'ultrasons. TI dépend de la fréquence des ultrasons, de la focalisation du faisceau et de la durée d'exposition. La perfusion, l'absorption et la réflexion du tissu affectent la température du tissu. TI est un risque relatif d'élévation de température et s'exprime TI = 1,0 si le faisceau d'ultrasons peut provoquer une élévation de température de 1°C. Une élévation de plus de 1°C dans les tissus peut provoquer des effets biologiques42. L'IT reste très faible et inférieur à 1,0 lors des échographies obstétriques de routine.

   Aucun effet indésirable chez l'homme n'a été démontré lorsqu'il est exposé à des ultrasons diagnostiques.

   Considérations éthiques de la recherche Aucun des examens au cours de ce projet n'aura d'effet nocif ni pour la femme enceinte ni pour le fœtus. La femme doit participer au programme régulier de soins prénatals. Aucun des examens au cours de ce projet n'affectera ou ne retardera les décisions cliniques.

   L'IRM placentaire et fœtale en pondération T2* longitudinale, l'IRM volumétrique et l'IRM cardiaque maternelle sont autant de méthodes qui doivent être validées dans les grossesses diabétiques. Par conséquent, l'analyse des données IRM est aveugle aux informations cliniques et l'IRM ne contribuera à aucune décision clinique pendant la grossesse en cours. Cependant, les connaissances acquises par cette étude peuvent améliorer les soins prénatals généraux dans une perspective à plus long terme.

   Perspectives cliniques Les femmes enceintes atteintes de diabète constituent un groupe particulièrement à haut risque de complications placentaires liées à la grossesse. L'IRM peut améliorer les soins prénatals car les méthodes actuelles basées sur les mesures échographiques de la croissance fœtale et de la circulation fœtale sont inadéquates. L'IRM fournit des estimations précises de l'oxygénation fœtale, de la fonction placentaire et de la fonction cardiaque maternelle pour appuyer les décisions obstétricales.

   L'identification précoce et précise de la pathologie dans la grossesse diabétique peut faciliter les décisions obstétriques importantes concernant l'initiation de l'insulinothérapie et le moment de l'accouchement. Ceci est très important pour assurer l'accouchement vaginal d'un bébé en bonne santé et de taille normale à terme.

   Indemnisation Ce projet est couvert par la Patient Compensation Association.