Fostervekst og placentafunksjon i svangerskap komplisert av diabetes (FaPDi)

Maternell diabetes er et økende problem blant gravide kvinner over hele verden. Forekomsten av diabetes i svangerskapet har økt med 50 % i løpet av de siste 20 årene, noe som er relatert til økt BMI og høyere mors alder. I Danmark er den nåværende forekomsten av svangerskapsdiabetes omtrent 6 %. Maternell diabetes er en alvorlig komplikasjon ved graviditet, og den er assosiert med økt risiko for maternelle og neonatale komplikasjoner som svangerskapsforgiftning, unormal fostervekst, fosterasfyksi, dødfødsel, keisersnitt og for tidlig fødsel. I tillegg er diabetes assosiert med uønskede langsiktige konsekvenser hos moren og avkommet som økt risiko for diabetes og hjerte- og karsykdommer.

Disse komplikasjonene kan være relatert til nedsatt føtal oksygenering, som er et resultat av økt oksygenbehov hos det makrosomiske fosteret og nedsatt føtal tilførsel av oksygen på grunn av placenta dysfunksjon. Den diabetiske placenta er preget av umodenhet og mors vaskulær malperfusjon som fører til redusert transport av oksygen fra mor til foster. Samtidig er det adaptive endringer som perifer vaskulær hyperplasi, som har en tendens til å normalisere oksygentransportkapasiteten. Men i en rekke diabetiske svangerskap er denne prosessen fortsatt utilstrekkelig for å møte den økende metabolske etterspørselen til det voksende fosteret. Dette forklarer hvorfor diabetiske svangerskap har økt risiko for kronisk intrauterin hypoksi og asfyksi under fødselen.

Nåværende svangerskapsomsorg i svangerskap komplisert av diabetes fokuserer på å holde mors glukosenivå stabilt ved bruk av enten diett eller insulinbehandling. Det har blitt påvist at mors glukosekontroll er direkte relatert til placentautvikling og uønskede obstetriske utfall. Placental funksjon eller føtal oksygenering kan ikke vurderes direkte med gjeldende kliniske metoder. I svangerskapsomsorg screening for placental dysfunksjon fokus på ultralyd estimater av fosterstørrelse og ultralyd Doppler-måling av foster- og navleblodstrøm. Liten fosterstørrelse og spesifikke sirkulasjonsendringer er indirekte tegn på placenta dysfunksjon. Dessverre, i diabetiske svangerskap, er screening for placental dysfunksjon begrenset av fostermakrosomi og upålitelige dopplerstrømmålinger, og derfor er nye metoder for å direkte vurdere placentafunksjon og fostervekst i denne spesielle gruppen av høyrisikosvangerskap svært nødvendig for å sikre rasjonelle obstetriske beslutninger om når og hvordan man skal føde disse høyrisikofostrene.

Det er godt beskrevet at svangerskapsforgiftning er assosiert med økt mors risiko for hjerte- og karsykdommer senere i livet. Kvinner med GDM har en betydelig økt risiko for både svangerskapsforgiftning og kardiovaskulær sykdom, og GDM kan bli anerkjent som en tidlig markør for aterosklerose. Nyere studier tyder på at pregestasjonell subklinisk kardiovaskulær dysfunksjon, spesielt venstre ventrikkel dysfunksjon, kan øke risikoen for preeklampsi og fostervekstbegrensning under graviditet. Derfor er tidlig identifisering av mors kardiovaskulær dysfunksjon svært viktig, da profylaktisk behandling med aspirin før svangerskapsuke 16 kan redusere risikoen for svangerskapsforgiftning med mer enn 50 %. Hjerte-MR er en sensitiv metode for å oppdage subklinisk mors hjertedysfunksjon, som kan brukes til å identifisere høyrisikosvangerskap. I tillegg tillater den longitudinelle utformingen av denne studien undersøkelse av kardiovaskulære endringer under svangerskap i normale svangerskap og svangerskap komplisert av diabetes.

Det overordnede målet med denne studien er å forbedre den prenatale foster- og morsovervåkingen i diabetessvangerskap. Tidlig og presis identifisering av svangerskapspatologi gir et bedre grunnlag for viktige obstetriske beslutninger angående antidiabetisk behandling, overvåkingsintervaller og tidspunkt for fødsel, noe som fører til et bedre resultat for mor og avkom.

Hypotese

Prosjekt A:

Placentafunksjon og føtal oksygenering i diabetiske svangerskap estimert ved T2* vektet placenta og føtal MR

Mål: Å undersøke placentafunksjon og føtal oksygenering ved longitudinell T2* vektet placenta MR og sammenheng med graviditetskomplikasjoner.

Hypotese:

• Diabetiske svangerskap er preget av placenta hypoksi (lav T2*-verdi)
• Diabetiske svangerskap er preget av føtal hypoksi (lav T2*-verdi)
• Foster- og placental hypoksi er en risikofaktor for placenta-relaterte komplikasjoner i svangerskapet som lav fødselsvekt, prematur fødsel, akutte keisersnitt og preeklampsi.

Prosjekt B: Fostervekst og veksten av utvalgte føtale organer i diabetiske svangerskap estimert ved longitudinell MR-volumetri

Mål: Å undersøke veksthastigheten til fosteret og utvalgte føtale organer og sammenhengen med svangerskapskomplikasjoner.

Hypotese:

• Diabetiske svangerskap er preget av akselerert fostervekst i tredje trimester
• Diabetiske svangerskap er preget av asymmetrisk vekst (redusert hjerne/lever-volumforhold)
• Unormal fostervekst er assosiert med dysregulert maternell diabetes.
• Unormal fostervekst er en risikofaktor for graviditetskomplikasjoner som; makrosomi, prematur fødsel og akutte keisersnitt.

Prosjekt C:

Mors hjertefunksjon i diabetiske svangerskap estimert ved MR

Mål: Å undersøke mors hjertefunksjon og sammenhengen med svangerskapskomplikasjoner som svangerskapsforgiftning og fostervekstbegrensning.

Hypotese:

• Mors hjertefunksjon er endret i diabetessvangerskap sammenlignet med normale svangerskap.
• Nedsatt hjertefunksjon (venstre ventrikkel dysfunksjon) er en risikofaktor for preeklampsi og fostervekstbegrensning.

Prediktorer generelt

Prosjekt A:

Placentafunksjon og føtal oksygenering i diabetiske svangerskap estimert ved T2* vektet MR

Følgende prediktorer vil bli sammenlignet mellom studiegruppene:

Prediktorer:

• T2*-verdier i placenta, som markør for placental hypoksi
• T2*-verdier hos fosteret, som markør for fosterhypoksi
• Mors serummarkører for placental dysfunksjon
• Mors glukoseregulering (HgbA1c)

Prosjekt B:

Fostervekst og veksten av utvalgte føtale organer i diabetiske svangerskap estimert ved longitudinell MR-volumetri

Følgende prediktorer vil bli sammenlignet mellom studiegruppene:

Prediktorer:

• Totalt volum av fosteret (MR-volum)
• Totalt volum av hjernen og leveren, samt hjerne/levende-volum-forhold (MRI-volumetri)
• Mors glukoseregulering (HgbA1c)

Prosjekt C:

Mors hjertefunksjon i diabetiske svangerskap estimert ved MR

Følgende prediktorer vil bli sammenlignet mellom studiegruppene:

Prediktorer:

• Mors hjertefunksjon (Cardiac MR)
• Mors glukoseregulering (HgbA1c)
• Mors serummarkører for placenta og hjertedysfunksjon

Metode

Studiedesign: Klinisk prospektiv studie Inklusjonsperiode: 1. oktober 2020 - 30. september 2023 Sted: Obstetrisk og gynekologisk avdeling, Aalborg Universitetssykehus (AaUH) Den longitudinelle utformingen av denne studien tillater dannelse av baner av T2*-verdier og fostervekst i normale svangerskap samt undertyper av diabetessvangerskap.

Pasientinkludering og ekskludering:

Følgende grupper inngår ved Obstetrisk og gynekologisk avdeling, AaUH

1. Pregestasjonell diabetes (PGDM) (n=50)

2. Ukompliserte graviditeter (UP) (n=50)

   Inklusjonskriterier:

   • Alder >18 år
   • Singleton graviditet

   Ekskluderingskriterier:

   • Fetal misdannelse eller unormal karyotype
   • Morshøyde fra ryggrad til bryst > 43 cm (av tekniske årsaker)
   • Bryte klaustrofobi eller andre motsetninger til MR
   • Kvinner som ikke leser eller forstår dansk

   Rekruttering og informert samtykke:

   All pregestasjonell diabetes og ukompliserte graviditeter som oppfyller de ovennevnte inklusjonskriteriene vil bli presentert for prosjektet av fødselslegen/sonografen som utfører ultralyden ved første trimesterskanning. Det vil presiseres at deltakelse er valgfritt, avslag på deltakelse vil ikke påvirke den pågående eller fremtidige behandlingen av kvinnene og kvinnene kan når som helst trekke sitt samtykke uten grunn. Resultatene av prosjektundersøkelsen er kun for forskning, og de vil ikke påvirke de kliniske avgjørelsene angående pågående graviditet.

   Ved interesse vil kvinnen motta skriftlig informasjon. Den skriftlige informasjonen består av dokumentet «Skriftlig deltakerinformasjon» og «Fagpersoners rettigheter i et helsevitenskapelig forskningsprosjekt». Hun vil da ha tid til å lese og vurdere informasjonen nøye. Dersom kvinnen fortsatt er interessert i å delta i prosjektet, vil hun motta muntlig informasjon om prosjektet og om sine rettigheter som forsøksperson av prosjektansvarlig lege (stipendiat Sidsel Linneberg Rathcke). Kvinnen har rett til å ha med seg en annen person under den muntlige informasjonen. Den muntlige informasjonen vil bli gitt når kvinnen er klar for tilleggsinformasjon. Den muntlige informasjonen vil bli gitt på en av avdelingene polikliniske rom, hvor informasjonen kan gis uforstyrret og privat. Den muntlige informasjonen kan gis samme dag som den skriftlige informasjonen eller annen dag avhengig av kvinnen. Kvinnen vil ha minst 24 timers vurdering før hun gir informert samtykke. Det skriftlige samtykket vil gi forskerteamet tilgang til pasientens diagram og all informasjon om pasientens helse som er nødvendig for å fullføre, overvåke og kontrollere prosjektet. Kvinnen kan når som helst og uten grunn trekke det informerte samtykket tilbake, og dette vil ikke påvirke følgende undersøkelser eller behandling under svangerskapet. Videre vil ikke deltakelse forhindre eller utsette nødvendig behandling og alle deltakere vil fortsatt delta i sine vanlige svangerskapskontroller både inn og ut av avdelingen/sykehuset.

   Deltakerne må gi et ytterligere informert samtykke for å gi tillatelse til å lagre gjenværende blod, en blodprøve fra navlestrengen og en liten del av morkakevevet i en klinisk biobank for fremtidige forskningsprosjekter. Dette samtykket kan trekkes tilbake når som helst og blodet/morkakevevet vil deretter bli kastet. Denne beslutningen er uavhengig av deltakelsen i resten av prosjektet beskrevet i denne protokollen.

   Studieoversikt:

   Alle kvinner skal ha tre svangerskapsundersøkelser og en fødselsundersøkelse. Eksamenene er skissert nedenfor og beskrevet i det følgende.

   Svangerskapsundersøkelse GA 14-16, 26-30 og 35-38

   • MR-undersøkelse: Foster-, placenta- og mors hjerteskanning.
   • Ultralyd: Fostervektsestimat og dopplerstrømmålinger av livmor-, føtal- og navleblodstrøm
   • Mors blodprøve - serummarkører og elektrokardiogram (EKG)

   Postnatal undersøkelse

   • Klinisk informasjon: Obstetriske intervensjoner, mors- og fosterutfall, fødselsvekt
   • Navlestrengsblodprøve - serummarkører
   • Mors blodprøve - serummarkører
   • Histopatologisk placentaundersøkelse

   MR MR-undersøkelsen vil bli utført ved Aalborg Universitetssykehus Nord. Skanningen utføres med den gravide i venstre sideleie og hun må bruke hørselsvern under skanningen. MR-undersøkelsestiden er 30 - 45 minutter. Eventuell potensiell påvirkning på fosteret er forklart i avsnittet MR-sikkerhet.

   MR-skanningen inkluderer følgende vurderinger:

   • T2* vektet MR av morkaken og fosteret
   • Volumetri av morkaken, hele fosteret og utvalgte føtale organer som fosterets hjerne og lever.
   • Mors hjerte-MR
   • Venstre ventrikkel ende-diastolisk volumindeks
   • Høyre ventrikkel ende-diastolisk volumindeks
   • Venstre ventrikkel ende-systolisk volumindeks
   • Høyre ventrikkel ende-systolisk volumindeks
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (EF)
   • Høyre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (EF)
   • Hjertevolum (CO)
   • Venstre ventrikkel masseindeks, endediastolisk diameter og veggtykkelse
   • Native T1-kartlegging av myokard
   • Systolisk myokarddeformasjon: longitudinell, periferisk og radial

   Ultralyd Ultralydundersøkelsen vil bli utført ved Aalborg Universitetssykehus Nord. Ultralydundersøkelsestiden er 30 minutter. Ultralydskanningen vil inkludere dopplerstrømsvurderinger av livmorarterien (UtA), navlearterien (UA) og den midtre cerebrale arterien (MCA) og et ultralydestimat av fostervekten ved hjelp av fosterbiometri ved bruk av Hadlock-formelen.

   Morserummarkører og EKG En venøs blodprøve vil bli tatt fra kvinnen på MR-dagen og på fødselsdagen. Blodprøven vil bli analysert umiddelbart for mors baseline fysiologi (glukose, HgbA1c, elektrolytter, leverparametere, hematologiske parametere), og vil bli brukt til å sammenligne blodsukkerregulering mellom gruppene. Ved slutten av inklusjonsperioden vil alle blodprøver bli analysert for spesifikke placenta- og hjertemarkører. Blodprøvene vil bli oppbevart på Institutt for klinisk biokjemi, Aalborg Universitetssykehus frem til analyse.

   Det gjenværende blodet vil bli lagret i en biobank for fremtidig forskning dersom kvinnen gir tillatelse.

   Et EKG vil bli tatt fra kvinnen på MR-dagen.

   Klinisk informasjon Mors- og svangerskapskarakteristika samt svangerskapsutfall hentes fra journalen.

   Mors egenskaper

   • BMI, alder, etnisitet
   • Røykestatus
   • Befruktningsmåte
   • Paritet

   Nåværende graviditet

   • Foster
   • Vekst
   • Misdannelse og kromosomavvik
   • Mors
   • Blodtrykk
   • Urinprøver
   • Blodsukkerprofil
   • Glukoseregulering (HgbA1c)
   • Medisinering - antidiabetesbehandling (kosthold, insulindose)
   • Serummarkører fra nakkeskanning: PAPP-A og hCG
   • Svangerskapsdiabetes (OGGT-nivå etter 2 timer)
   • Graviditetskomplikasjoner

   Leveranse

   • Svangerskapsalder ved fødsel
   • Induksjon av arbeidskraft
   • Instrumentering, keisersnitt (akutt/elektiv)
   • Leveringsmåte
   • Nyfødt
   • Status (levende/død)
   • Innleggelse til nyfødtintensivavdeling (dager)
   • Apgar-score
   • Navlestrengens pH
   • Kjønn
   • Fødselsvekt, lengde, hode og abdominal omkrets
   • 2-timers blodsukker
   • Placenta
   • Vekt, patologirapport

   Navlestrengsblodserummarkører En blodprøve fra navlestrengen vil bli tatt når rutinemessige blodprøver for pH-analyse tas. Denne ekstra blodprøven vil bli lagret i en biobank for fremtidig forskning, angående fosterets glukosemetabolisme, fostervekst og morkakefunksjon, dersom kvinnen gir tillatelse.

   Placenta histopatologisk undersøkelse En utdannet patolog vil undersøke alle morkakene postnatalt. Undersøkelsen vil bli utført i henhold til den nasjonale standardprotokollen. Den patologiske undersøkelsen av placenta inkluderer makroskopisk og mikroskopisk evaluering for tegn på mors- og/eller fostermisdannelse som indikerer placental dysfunksjon. Patologen vil bli blindet for klinisk informasjon - unntatt svangerskapsalder ved fødsel. En morkakebiopsi vil bli lagret i en biobank for fremtidig forskning hvis kvinnen gir tillatelse.

   Maktberegning På grunn av manglende forutsetninger for maktberegninger er antall kvinner som skal inkluderes i denne studien basert på estimert antall tilgjengelige kvinner og klinisk relevans.

   AaUH er et tertiærsenter for diabetes i svangerskapet. Totalt antall leveranser er 3700 pr. år, og antall svangerskap komplisert av svangerskapsdiabetes hvert år er rundt 60. Tidligere kliniske studier på placental MR utført ved AaUH har vist en inklusjonssuksessratio på 70 %. Det bør derfor være mulig å inkludere estimert antall deltakere i løpet av den 2-årige rekrutteringsperioden.

   Etikk og risiko

   Datahåndtering Personopplysninger anonymiseres med et kryptert ID-nummer og data lagres på Aalborg Universitetssykehus i et låst skap i et låst rom på en enhet låst med kode. En MR-database er etablert i RedCap.

   Datainnsamlingen godkjennes av en regional melding til Datatilsynet. Alle data vil bli behandlet i samsvar med den generelle databeskyttelsesforordningen (GDPR) og databeskyttelsesloven.

   MR-sikkerhet MR er en mye brukt metode for å undersøke fosteret dersom noen strukturell misdannelse (f. cerebral) eller invasive placentalidelser mistenkes under ultralydundersøkelse. Deretter utføres en MR med 1,5 Tesla magnetfelt for å gi tilleggsinformasjon til den tidligere utførte ultralyden. Nåværende data har ikke dokumentert noen skadelige effekter av MR under graviditet, og ingen studier har vist noen sammenheng mellom MR og uønsket fosterutfall. De potensielle skadevirkningene diskuteres nedenfor.

   • Akustisk støy MR-skanneren genererer støy i området fra 80 til 120 dB under innhenting av bilder. Ørebeskyttelse anbefales for voksne med dette støynivået. Fosteret er beskyttet av mors mage og av fostervannet, noe som reduserer fosterets støyeksponering med minst 30 dB. Det danske arbeidstilsynet antyder at 85 dB i løpet av en arbeidsdag for gravide sannsynligvis vil påvirke fosteret. Ingen studier har vist nedsatt hørsel hos fostre utsatt for 1,5 T MR under graviditet.
   • Stråling og statiske magnetiske felt MR involverer ikke ioniserende stråling. Statiske magnetiske felt kan samhandle med levende vev på forskjellige måter, med en viktig mekanisme som magnetisk induksjon, som kan skape elektriske strømmer ved å flytte elektrolytter i blodårene. Ingen endring i hjertefrekvens eller systolisk/diastolisk blodtrykk er påvist når mennesker ble eksponert for 8 T i 1 time. På samme måte har studier med kardiotokografi ikke vist noen effekter på fosterets hjertefrekvens under MR. En annen mekanisme er den magnetomekaniske effekten fra statisk magnetfelt, som induserer reorientering av molekyler. Imidlertid anses den magnetomekaniske effekten for liten til å påvirke menneskelig vev in vivo, siden menneskelig vev ikke inneholder sterke ferromagnetiske komponenter. I følge en gjennomgang fra Den internasjonale kommisjonen for ikke-ioniserende strålingsbeskyttelse (ICNRIP), er det ikke sett noen konsistente effekter av statisk magnetfelteksponering på reproduksjon og utvikling hos pattedyrarter.
   • Vevsvarme Radiofrekvenspulsene som brukes til å generere MR-bildene kan avsette varme i vevet. Under MR-innsamlingen beregnes derfor en spesifikk absorpsjonshastighet (SAR-verdi, Watt/kg) for å forhindre oppvarming av vev. SAR-verdien vil estimere mengden termisk energi som ledes og korrelerer med vevsvarmen som avsettes. SAR-verdien er direkte korrelert til tidspunktet for MR-skanningen. I henhold til anbefalingene fra Den internasjonale kommisjonen for ikke-ioniserende strålingsbeskyttelse (ICNIRP), bør SAR-verdien for hele kroppen holdes under 2 W/kg under en én times skanning tilsvarende en økning i voksent vevstemperatur på 0,5 °C og en økning av fostertemperaturen til mindre enn 38°C. Innenfor et 1,5 T MR-system er den maksimale SAR-verdien for fosteret omtrent 50 % av den som genereres i moren, og ved bruk av standardsekvenser ved 1,5 T i mindre enn én time overskrider ikke SAR-verdien den anbefalte maksimale verdien, heller ikke for moren heller ikke fosteret.

   Ultralydsikkerhet Termiske effekter av ultralydundersøkelse har blitt undersøkt, og en temperaturøkning på 1,5°C anses generelt som terskelen og trygt for fosteret.

   Termisk indeks (TI) er prediksjonen av temperaturøkningen i vevet innenfor ultralydstrålen. TI er avhengig av ultralydfrekvens, strålens fokus og eksponeringsvarighet. Perfusjon, absorpsjon og refleksjon av vevet påvirker temperaturen i vevet. TI er en relativ risiko for temperaturøkningen og uttrykkes TI = 1,0 dersom ultralydstrålen kan forårsake en temperaturøkning på 1°C. En økning på mer enn 1°C i vevet kan forårsake biologiske effekter42. TI forblir svært lav og under 1,0 under rutinemessige obstetriske ultralydundersøkelser.

   Ingen bivirkninger hos mennesker har blitt vist når de ble utsatt for diagnostisk ultralyd.

   Forskningsetiske vurderinger Ingen av undersøkelsene i dette prosjektet vil gi skadevirkning verken for den gravide eller fosteret. Kvinnen bør delta på det vanlige svangerskapsomsorgsprogrammet. Ingen av undersøkelsene under dette prosjektet vil påvirke eller forsinke de kliniske beslutningene.

   Longitudinell T2* vektet placenta- og føtal-MR, volum-MR og mors hjerte-MR er alle metoder som må valideres i diabetessvangerskap. Derfor er MR-dataanalysen blindet for klinisk informasjon, og MR-en vil ikke bidra til noen kliniske avgjørelser under den pågående graviditeten. Kunnskapen som denne studien oppnår kan imidlertid forbedre den generelle svangerskapsomsorgen i et lengre perspektiv.

   Kliniske perspektiver Gravide kvinner med diabetes har en gruppe spesielt høy risiko for placenta-relaterte komplikasjoner ved graviditet. MR kan forbedre svangerskapsomsorgen ettersom dagens metoder basert på ultralydmålinger av fostervekst og fostersirkulasjon er utilstrekkelige. MR gir nøyaktige estimater av føtal oksygenering, placentafunksjon og mors hjertefunksjon for å støtte obstetriske beslutninger.

   Tidlig og presis identifisering av patologi i svangerskap med diabetes kan lette viktige obstetriske beslutninger angående oppstart av insulinbehandling og tidspunkt for levering. Dette er svært viktig for å sikre vaginal fødsel av en sunn, normal størrelse baby ved termin.

   Erstatning Dette prosjektet dekkes i Pasienterstatningsforeningen.