Fostertillväxt och placentafunktion under graviditeter komplicerade av diabetes (FaPDi)

Maternell diabetes är ett ökande problem bland gravida kvinnor över hela världen. Incidensen av diabetes under graviditeten har ökat med 50 % under de senaste 20 åren, vilket är relaterat till moderns ökade BMI och högre moderns ålder. I Danmark är den nuvarande incidensen av graviditetsdiabetes cirka 6 %. Maternell diabetes är en allvarlig komplikation av graviditeten, och den är förknippad med en ökad risk för maternala och neonatala komplikationer såsom havandeskapsförgiftning, onormal fostertillväxt, fosterkvävning, dödfödsel, kejsarsnitt och för tidig förlossning. Dessutom är diabetes förknippade med negativa långsiktiga konsekvenser hos modern och avkomman, såsom ökad risk för diabetes och hjärt-kärlsjukdom.

Dessa komplikationer kan vara relaterade till nedsatt fostrets syresättning, vilket är ett resultat av ökat syrebehov hos det makrosomiska fostret och nedsatt fostertillförsel av syre på grund av placenta dysfunktion. Den diabetiska moderkakan kännetecknas av omognad och maternell vaskulär malperfusion som leder till minskad transport av syre från modern till fostret. Samtidigt finns adaptiva förändringar såsom perifer vaskulär hyperplasi, som tenderar att normalisera syretransportkapaciteten. I ett antal diabetiska graviditeter förblir dock denna process otillräcklig för att möta det växande fostrets ökande metaboliska efterfrågan. Detta förklarar varför diabetiska graviditeter har en ökad risk för kronisk intrauterin hypoxi och asfyxi under förlossningen.

Den nuvarande mödravården vid graviditeter komplicerade av diabetes fokuserar på att hålla moderns glukosnivå stabil genom att använda antingen diet eller insulinbehandling. Det har visats att moderns glukoskontroll är direkt relaterad till placentautveckling och ogynnsamma obstetriska resultat. Placental funktion eller fostrets syresättning kan inte bedömas direkt med nuvarande kliniska metoder. Inom mödravården screening för placental dysfunktion fokusera på ultraljudsuppskattningar av fosterstorlek och ultraljudsdopplermätning av foster- och navelblodflöde. Liten fosterstorlek och specifika cirkulationsförändringar är indirekta tecken på placenta dysfunktion. Tyvärr, i diabetiska graviditeter, begränsas screening för placenta dysfunktion av fostermakrosomi och opålitliga dopplerflödesmätningar och därför behövs nya metoder för att direkt bedöma placentafunktion och fostertillväxt i denna speciella grupp av högriskgraviditeter för att säkerställa rationella obstetriska beslut om när och hur man ska föda dessa högriskfoster.

Det är väl beskrivet att havandeskapsförgiftning är förknippad med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom senare i livet hos modern. Kvinnor med GDM har en väsentligt ökad risk för både havandeskapsförgiftning och hjärt-kärlsjukdom och GDM kan ses som en tidig markör för ateroskleros. Nyligen genomförda studier tyder på att pregestationell subklinisk kardiovaskulär dysfunktion, i synnerhet vänsterkammardysfunktion, kan öka risken för havandeskapsförgiftning och fostertillväxtbegränsning under graviditeten. Därför är tidig identifiering av moderns kardiovaskulära dysfunktion mycket viktig, eftersom profylaktisk behandling med acetylsalicylsyra före graviditetsvecka 16 kan minska risken för havandeskapsförgiftning med mer än 50 %. Hjärt-MRT är en känslig metod för att upptäcka subklinisk modern hjärtdysfunktion, som kan användas för att identifiera högriskgraviditeter. Dessutom möjliggör den longitudinella designen av denna studie undersökning av kardiovaskulära förändringar under graviditeter i normala graviditeter och graviditeter komplicerade av diabetes.

Det övergripande syftet med denna studie är att förbättra foster- och mödraövervakningen vid diabetesgraviditeter. Tidig och exakt identifiering av graviditetspatologi ger ett bättre underlag för viktiga obstetriska beslut gällande antidiabetisk behandling, uppföljning av intervall och tidpunkt för förlossningen, vilket leder till ett bättre resultat för modern och avkomman.

Hypotes

Projekt A:

Placentafunktion och fostersyresättning i diabetiska graviditeter uppskattad med T2* viktad placenta och foster MRT

Syfte: Att undersöka placentafunktion och fostrets syresättning genom longitudinell T2* viktad placenta MRT och sambandet med graviditetskomplikationer.

Hypotes:

• Diabetesgraviditeter kännetecknas av placentahypoxi (lågt T2*-värde)
• Diabetesgraviditeter kännetecknas av fosterhypoxi (lågt T2*-värde)
• Fetal och placental hypoxi är en riskfaktor för placentarelaterade komplikationer under graviditeten såsom låg födelsevikt, för tidig förlossning, akuta kejsarsnitt och havandeskapsförgiftning.

Projekt B: Fostertillväxt och tillväxten av utvalda fosterorgan i diabetiska graviditeter uppskattad genom longitudinell MRI-volym

Syfte: Att undersöka tillväxthastigheten hos fostret och utvalda fosterorgan samt sambandet med graviditetskomplikationer.

Hypotes:

• Diabetesgraviditeter kännetecknas av accelererad fostertillväxt under tredje trimestern
• Diabetesgraviditeter kännetecknas av asymmetrisk tillväxt (reducerat förhållande mellan hjärna och levervolym)
• Onormal fostertillväxt är förknippad med dysregulerad maternell diabetes.
• Onormal fostertillväxt är en riskfaktor för graviditetskomplikationer som; makrosomi, för tidig förlossning och akuta kejsarsnitt.

Projekt C:

Moderns hjärtfunktion i diabetiska graviditeter uppskattad med MRT

Syfte: Att undersöka moderns hjärtfunktion och sambandet med graviditetskomplikationer såsom havandeskapsförgiftning och fostertillväxtbegränsning.

Hypotes:

• Moderns hjärtfunktion förändras i diabetesgraviditeter jämfört med normala graviditeter.
• Nedsatt hjärtfunktion (vänster ventrikulär dysfunktion) är en riskfaktor för havandeskapsförgiftning och fostertillväxtbegränsning.

Prediktorer i allmänhet

Projekt A:

Placental funktion och fostrets syresättning i diabetiska graviditeter uppskattad med T2*-vägd MRT

Följande prediktorer kommer att jämföras mellan studiegrupperna:

Prediktorer:

• T2*-värden i moderkakan, som en markör för placentahypoxi
• T2*-värden hos fostret, som markör för fosterhypoxi
• Moderns serummarkörer för placenta dysfunktion
• Maternell glukosreglering (HgbA1c)

Projekt B:

Fostertillväxt och tillväxten av utvalda fosterorgan i diabetiska graviditeter uppskattad med longitudinell MRI-volym

Följande prediktorer kommer att jämföras mellan studiegrupperna:

Prediktorer:

• Total volym av fostret (MRT-volym)
• Den totala volymen av hjärnan och levern, samt förhållandet mellan hjärna och levande volym (MRT-volym)
• Maternell glukosreglering (HgbA1c)

Projekt C:

Moderns hjärtfunktion i diabetiska graviditeter uppskattad med MRT

Följande prediktorer kommer att jämföras mellan studiegrupperna:

Prediktorer:

• Moderns hjärtfunktion (Cardiac MRI)
• Maternell glukosreglering (HgbA1c)
• Maternal serummarkörer för placenta och hjärtdysfunktion

Metod

Studiedesign: Klinisk prospektiv studie Inklusionsperiod: 1 oktober 2020 - 30 september 2023 Plats: Avdelningen för obstetrik och gynekologi, Aalborg Universitetssjukhus (AaUH) Den longitudinella designen av denna studie tillåter bildning av banor av T2*-värden och fostertillväxt under normala graviditeter såväl som undertyper av diabetesgraviditeter.

Patientinkludering och uteslutning:

Följande grupper ingår vid institutionen för obstetrik och gynekologi, AaUH

1. Pregestationsdiabetes (PGDM) (n=50)

2. Okomplicerade graviditeter (UP) (n=50)

   Inklusionskriterier:

   • Ålder >18 år
   • Singel graviditet

   Exklusions kriterier:

   • Fetal missbildning eller onormal karyotyp
   • Moderns höjd från ryggrad till bröstkorg > 43 cm (av tekniska skäl)
   • Avbryt klaustrofobi eller andra motsättningar till MRT
   • Kvinnor som inte läser eller förstår danska

   Rekrytering och informerat samtycke:

   All pregestationsdiabetes och okomplicerade graviditeter som uppfyller de ovan nämnda inklusionskriterierna kommer att presenteras för projektet av den obstetriker/sonograf som utför ultraljudet vid sin första trimesterskanning. Det kommer att betonas att deltagande är valfritt, avslag på att delta kommer inte att påverka den pågående eller framtida behandlingen av kvinnorna och kvinnorna kan när som helst dra tillbaka sitt samtycke utan anledning. Resultaten av projektundersökningen är endast avsedda för forskning och de kommer inte att påverka de kliniska besluten om den aktuella graviditeten.

   Vid intresse får kvinnan skriftlig information. Den skriftliga informationen består av dokumentet "Skriftlig deltagarinformation" och "Ämnesrättigheter i ett hälsovetenskapligt forskningsprojekt". Hon får då tid att läsa och överväga informationen noggrant. Om kvinnan fortfarande är intresserad av att delta i projektet får hon muntlig information om projektet och om sina rättigheter som försöksperson av projektansvarig läkare (doktorand Sidsel Linneberg Rathcke). Kvinnan har rätt att ha en annan person med sig under den muntliga informationen. Den muntliga informationen kommer att ges när kvinnan är redo för ytterligare information. Den muntliga informationen kommer att ges på en av avdelningarnas öppenvårdsrum där informationen kan ges ostört och i enrum. Den muntliga informationen kan ges samma dag som den skriftliga informationen eller annan dag beroende på kvinnan. Kvinnan kommer att ha minst 24 timmars övervägande innan hon ger informerat samtycke. Det skriftliga samtycket ger forskargruppen tillgång till patientens diagram och all information om patientens hälsa som behövs för att slutföra, övervaka och kontrollera projektet. Kvinnan kan när som helst och utan anledning återkalla det informerade samtycket, och detta kommer inte att påverka följande undersökningar eller behandling under graviditeten. Dessutom kommer deltagande inte att förhindra eller skjuta upp nödvändig behandling och alla deltagare kommer fortfarande att delta i sina vanliga graviditetskontroller både på och utanför avdelningen/sjukhuset.

   Deltagarna kommer att behöva ge ett ytterligare informerat samtycke för att ge tillstånd att lagra det återstående blodet, ett blodprov från navelsträngen och en liten del av moderkakans vävnad i en klinisk biobank för framtida forskningsprojekt. Detta samtycke kan när som helst dras tillbaka och blodet/placentavävnaden kommer sedan att kasseras. Detta beslut är oberoende av deltagandet i resten av projektet som beskrivs i detta protokoll.

   Studieöversikt:

   Alla kvinnor kommer att genomgå tre förlossningsundersökningar och en postnatal undersökning. Undersökningarna beskrivs nedan och beskrivs i det följande.

   Förlossningsundersökning GA 14-16, 26-30 och 35-38

   • MRT-undersökning: Foster-, placenta- och moderns hjärtskanning.
   • Ultraljud: Fosterviktsuppskattning och dopplerflödesmätningar av livmoder-, foster- och navelblodflöde
   • Moderns blodprov - serummarkörer och elektrokardiogram (EKG)

   Postnatal undersökning

   • Klinisk information: Obstetriska ingrepp, mödra- och fosterresultat, födelsevikt
   • Navelsträngsblodprov - serummarkörer
   • Moderns blodprov - serummarkörer
   • Histopatologisk placentaundersökning

   MRT MRT-undersökningen kommer att utföras på Aalborg Universitetssjukhus Nord. Skanningen görs med den gravida kvinnan i vänster sidoläge och hon måste bära hörselskydd under skanningen. MRT-undersökningstiden är 30 - 45 minuter. Eventuell potentiell påverkan på fostret förklaras i avsnittet MRT-säkerhet.

   MRT-skanningen inkluderar följande bedömningar:

   • T2* viktad MRT av moderkakan och fostret
   • Volym för moderkakan, hela fostret och utvalda fosterorgan såsom fostrets hjärna och lever.
   • Moderns hjärt-MR
   • Vänster kammare ände-diastoliskt volymindex
   • Höger ventrikel-änddiastoliskt volymindex
   • Vänster kammare slutsystoliskt volymindex
   • Höger ventrikel slut-systoliskt volymindex
   • Vänster kammare ejektionsfraktion (EF)
   • Höger ventrikel ejektionsfraktion (EF)
   • Hjärtminutvolym (CO)
   • Vänster kammare massindex, end-diastolisk diameter och väggtjocklek
   • Native T1-kartläggning av myokardiet
   • Systolisk myokarddeformation: longitudinell, periferiell och radiell

   Ultraljud Ultraljudsundersökningen kommer att utföras på Aalborg Universitetssjukhus Nord. Ultraljudsundersökningstiden är 30 minuter. Ultraljudsskanningen kommer att omfatta Dopplerflödesbedömningar av livmoderartären (UtA), navelartären (UA) och den mellersta cerebrala artären (MCA) och en ultraljudsuppskattning av fostrets vikt genom fosterbiometri med hjälp av Hadlock-formeln.

   Moderns serummarkörer och EKG Ett venöst blodprov kommer att tas från kvinnan på dagen för MRT och på födelsedagen. Blodprovet kommer att analyseras omedelbart för moderns baslinjefysiologi (glukos, HgbA1c, elektrolyter, leverparametrar, hematologiska parametrar) och kommer att användas för att jämföra blodsockerreglering mellan grupperna. I slutet av inklusionsperioden kommer alla blodprover att analyseras för specifika placenta- och hjärtmarkörer. Blodproverna kommer att förvaras på Institutionen för klinisk biokemi, Aalborg Universitetssjukhus fram till analys.

   Resterande blod kommer att förvaras i en biobank för framtida forskning om kvinnan ger sitt tillstånd.

   Ett EKG kommer att tas från kvinnan på dagen för MRT.

   Klinisk information Moder- och graviditetsegenskaper samt graviditetsresultat samlas in från journalen.

   Moderns egenskaper

   • BMI, ålder, etnicitet
   • Rökstatus
   • Befruktningssätt
   • Paritet

   Nuvarande graviditet

   • Foster
   • Tillväxt
   • Missbildningar och kromosomavvikelser
   • Moderlig
   • Blodtryck
   • Urinprover
   • Blodsockerprofil
   • Glukosreglering (HgbA1c)
   • Medicinering - behandling mot diabetes (diet, insulindos)
   • Serummarkörer från nackskanning: PAPP-A och hCG
   • Graviditetsdiabetes (OGGT-nivå vid 2 timmar)
   • Graviditetskomplikationer

   Leverans

   • Graviditetsålder vid födseln
   • Induktion av förlossning
   • Instrumentering, kejsarsnitt (akut/elektiv)
   • Leveranssätt
   • Neonatal
   • Status (levande/död)
   • Intagning på neonatal intensivvårdsavdelning (dagar)
   • Apgar poäng
   • Navelsträngens pH
   • Sex
   • Födelsevikt, längd, huvud och bukomkrets
   • 2 timmars blodsocker
   • Placenta
   • Vikt, patologirapport

   Serummarkörer från navelsträngsblod Ett blodprov från navelsträngen kommer att tas när de rutinmässiga blodproverna för pH-analys tas. Detta ytterligare blodprov kommer att lagras i en biobank för framtida forskning, om fostrets glukosmetabolism, fostertillväxt och placentafunktion, om kvinnan ger sitt tillstånd.

   Placental histopatologisk undersökning En utbildad patolog kommer att undersöka alla moderkakor postnatalt. Undersökningen kommer att göras enligt det nationella standardprotokollet. Den patologiska undersökningen av moderkakan inkluderar makroskopisk och mikroskopisk utvärdering av tecken på maternell och/eller foster malperfusion som indikerar placental dysfunktion. Patologen kommer att bli blind för klinisk information - förutom gestationsålder vid födseln En placentabiopsi kommer att lagras i en biobank för framtida forskning om kvinnan ger sitt tillstånd.

   Maktberäkning På grund av bristande presumtioner för maktberäkningar baseras antalet kvinnor som ska ingå i denna studie på det uppskattade antalet tillgängliga kvinnor och den kliniska relevansen.

   AaUH är ett tertiärt centrum för diabetes under graviditet. Det totala antalet leveranser är 3700 pr. år, och antalet graviditeter som kompliceras av pregestationsdiabetes varje år är cirka 60. Tidigare kliniska studier av placenta MRI utförda vid AaUH har visat en inklusionsframgångskvot på 70 %. Det bör således vara möjligt att inkludera det beräknade antalet deltagare under den 2-åriga rekryteringsperioden.

   Etik och risker

   Datahantering Personuppgifter anonymiseras med ett krypterat ID-nummer och data lagras på Aalborg Universitetssjukhus i ett låst skåp i ett låst rum på en enhet låst med en kod. En MR-databas upprättas i RedCap.

   Datainsamlingen godkänns genom en regional anmälan till Datatilsynet. All data kommer att hanteras i enlighet med den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR) och dataskyddslagen.

   MRT-säkerhet MRT är en allmänt använd metod för att undersöka fostret om någon strukturell missbildning (t. cerebral) eller invasiva placentasjukdomar misstänks vid ultraljudsundersökning. Sedan görs en MRT med 1,5 Tesla magnetfält för att ge ytterligare information till det tidigare gjorda ultraljudet. Nuvarande data har inte dokumenterat några skadliga effekter av MRT under graviditet och inga studier har visat något samband mellan MRT och negativt fosterutfall. De potentiella skadliga effekterna diskuteras nedan.

   • Akustiskt brus MRI-skannern genererar brus i intervallet från 80 till 120 dB under insamling av bilder. Hörselskydd rekommenderas för vuxna med denna ljudnivå. Fostret skyddas av moderns mage och av fostervattnet, vilket minskar fostrets bullerexponering med minst 30 dB. Den danska arbetsmiljömyndigheten föreslår att 85 dB under en arbetsdag för gravida kvinnor sannolikt påverkar fostret. Inga studier har visat hörselnedsättning hos foster som exponerats för 1,5 T MRT under graviditeten.
   • Strålning och statiska magnetfält MRT involverar inte joniserande strålning. Statiska magnetfält kan interagera med levande vävnader på olika sätt med en viktig mekanism är den magnetiska induktionen, som kan skapa elektriska strömmar genom att flytta elektrolyter i blodkärlen. Ingen förändring i hjärtfrekvens eller systoliskt/diastoliskt blodtryck har visats när människor exponerats för 8 T under 1 timme. På samma sätt har studier med kardiotokografi inte visat några effekter på fostrets hjärtfrekvens under MRT. En annan mekanism är den magnetomekaniska effekten från statiskt magnetfält, vilket inducerar omorientering av molekyler. Den magnetomekaniska effekten anses dock vara för liten för att påverka mänsklig vävnad in vivo, eftersom mänsklig vävnad inte innehåller starka ferromagnetiska komponenter. Enligt en granskning av Internationella kommissionen för skydd mot icke-joniserande strålning (ICNRIP) har inga konsekventa effekter av statiskt magnetfältexponering på reproduktion och utveckling setts hos däggdjursarter.
   • Vävnadsvärme De radiofrekvenspulser som används för att generera MR-bilderna kan avsätta värme i vävnaderna. Under MRT-insamlingen beräknas därför en specifik absorptionshastighet (SAR-värde, Watt/kg) för att förhindra vävnadsupphettning. SAR-värdet kommer att uppskatta mängden värmeenergi som leds och korrelerar med den avsatta vävnadsvärmen. SAR-värdet är direkt korrelerat till tiden för MR-undersökningen. Enligt rekommendationerna från Internationella kommissionen för skydd mot icke-joniserande strålning (ICNIRP), bör SAR-värdet för hela kroppen hållas under 2 W/kg under en entimmesskanning motsvarande en höjning av vuxen vävnadstemperatur på 0,5°C och en ökning av fostertemperaturen till mindre än 38°C. Inom ett 1,5 T MRI-system är fostrets högsta SAR-värde cirka 50 % av det som genereras i modern och med standardsekvenser vid 1,5 T under mindre än en timme överskrider SAR-värdet inte det rekommenderade maxvärdet, inte heller för modern inte heller fostret.

   Ultraljudssäkerhet Termiska effekter av ultraljudsundersökning har undersökts och en temperaturhöjning på 1,5°C anses allmänt vara tröskeln och säker för fostret.

   Termiskt index (TI) är förutsägelsen av temperaturökningen i vävnaden inom ultraljudsstrålen. TI är beroende av ultraljudsfrekvens, strålens fokus och exponeringens varaktighet. Perfusion, absorption och reflektion av vävnaden påverkar vävnadens temperatur. TI är en relativ risk för temperaturhöjningen och uttrycks TI = 1,0 om ultraljudsstrålen kan orsaka en temperaturhöjning på 1°C. En ökning med mer än 1°C i vävnaden kan orsaka biologiska effekter42. TI förblir mycket lågt och under 1,0 under rutinmässiga obstetriska ultraljudsundersökningar.

   Inga negativa effekter på människor har visats när de utsatts för diagnostiskt ultraljud.

   Forskningsetiska överväganden Ingen av undersökningarna under detta projekt kommer att orsaka skadlig effekt varken för den gravida kvinnan eller fostret. Kvinnan bör gå det vanliga mödravårdsprogrammet. Ingen av undersökningarna under detta projekt kommer att påverka eller fördröja de kliniska besluten.

   Longitudinell T2* viktad placenta- och foster-MRT, volym-MRT och maternal hjärt-MRT är alla metoder som behöver valideras vid diabetesgraviditeter. Därför är MRT-dataanalysen förblindad för klinisk information, och MRT kommer inte att bidra till några kliniska beslut under den pågående graviditeten. Den kunskap som denna studie har fått kan dock förbättra den allmänna mödravården i ett längre perspektiv.

   Kliniska perspektiv Gravida kvinnor med diabetes har en grupp särskilt hög risk för placentarelaterade komplikationer av graviditeten. MRT kan förbättra mödravården då de nuvarande metoderna baserade på ultraljudsmätningar av fostrets tillväxt och fostercirkulation är otillräckliga. MRT ger exakta uppskattningar av fostrets syresättning, placentafunktion och moderns hjärtfunktion för att stödja de obstetriska besluten.

   Tidig och exakt identifiering av patologi vid diabetesgraviditet kan underlätta viktiga obstetriska beslut angående initiering av insulinbehandling och tidpunkt för leverans. Detta är mycket viktigt för att säkerställa vaginal födsel av en frisk, normal storlek baby vid termin.

   Ersättning Detta projekt täcks av Patientersättningsförbundet.