Рост плода и функция плаценты при беременности, осложненной сахарным диабетом (FaPDi)

Материнский диабет является растущей проблемой среди беременных женщин во всем мире. За последние 20 лет заболеваемость сахарным диабетом у беременных увеличилась на 50%, что связано с увеличением ИМТ матери и более старшим возрастом матери. В Дании в настоящее время заболеваемость гестационным диабетом составляет примерно 6%. Диабет у матери является серьезным осложнением беременности и связан с повышенным риском осложнений у матери и новорожденного, таких как преэклампсия, аномальный рост плода, асфиксия плода, мертворождение, кесарево сечение и преждевременные роды. Кроме того, диабет связан с неблагоприятными долгосрочными последствиями для матери и потомства, такими как повышенный риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Эти осложнения могут быть связаны с нарушением оксигенации плода, что является результатом повышенной потребности в кислороде макросомного плода и нарушения снабжения плода кислородом из-за плацентарной дисфункции. Диабетическая плацента характеризуется незрелостью и мальперфузией сосудов матери, что приводит к снижению транспорта кислорода от матери к плоду. В то же время имеют место адаптивные изменения в виде гиперплазии периферических сосудов, которые имеют тенденцию к нормализации кислородтранспортной способности. Однако в ряде беременностей с диабетом этот процесс остается недостаточным для удовлетворения растущих метаболических потребностей растущего плода. Это объясняет, почему диабетическая беременность имеет повышенный риск хронической внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах.

Текущая дородовая помощь при беременности, осложненной диабетом, сосредоточена на поддержании стабильного уровня глюкозы у матери с помощью диеты или лечения инсулином. Было продемонстрировано, что контроль уровня глюкозы у матери напрямую связан с развитием плаценты и неблагоприятными акушерскими исходами. Функцию плаценты или оксигенацию плода нельзя оценить непосредственно современными клиническими методами. При дородовом наблюдении при скрининге плацентарной дисфункции основное внимание уделяется ультразвуковой оценке размера плода и ультразвуковому допплеровскому измерению кровотока плода и пуповины. Малые размеры плода и специфические изменения кровообращения являются косвенными признаками плацентарной дисфункции. К сожалению, при диабетической беременности скрининг на плацентарную дисфункцию ограничен макросомией плода и ненадежными измерениями допплеровского потока, и поэтому крайне необходимы новые методы прямой оценки плацентарной функции и роста плода в этой конкретной группе беременностей с высоким риском для обеспечения рациональных акушерских решений. о том, когда и как доставлять эти плоды высокого риска.

Хорошо описано, что преэклампсия связана с повышенным материнским риском сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте. Женщины с ГСД имеют значительно повышенный риск как преэклампсии, так и сердечно-сосудистых заболеваний, и ГСД может быть признан ранним маркером атеросклероза. Недавние исследования показывают, что прегестационная субклиническая сердечно-сосудистая дисфункция, в частности дисфункция левого желудочка, может увеличить риск преэклампсии и задержки роста плода во время беременности. Поэтому очень важно раннее выявление сердечно-сосудистой дисфункции у матери, поскольку профилактическое лечение аспирином до 16-й недели беременности может снизить риск преэклампсии более чем на 50%. МРТ сердца является чувствительным методом выявления субклинической сердечной дисфункции у матери, который может быть использован для выявления беременностей с высоким риском. Кроме того, лонгитюдный дизайн этого исследования позволяет исследовать сердечно-сосудистые изменения во время беременности при нормальных беременностях и беременностях, осложненных диабетом.

Общая цель этого исследования - улучшить антенатальный мониторинг плода и матери при беременности с диабетом. Раннее и точное выявление патологии беременности обеспечивает лучшую основу для принятия важных акушерских решений относительно противодиабетического лечения, контроля интервалов и сроков родов, что приводит к лучшему исходу для матери и потомства.

Гипотеза

Проект А:

Плацентарная функция и оксигенация плода при диабетической беременности оцениваются с помощью Т2*-взвешенной МРТ плаценты и плода

Цель: исследовать функцию плаценты и оксигенацию плода с помощью продольной Т2*-взвешенной МРТ плаценты и их связь с осложнениями беременности.

Гипотеза:

• Диабетическая беременность характеризуется плацентарной гипоксией (низкое значение Т2*).
• Диабетическая беременность характеризуется гипоксией плода (низкое значение Т2*)
• Гипоксия плода и плаценты является фактором риска осложнений беременности, связанных с плацентой, таких как низкая масса тела при рождении, преждевременные роды, острое кесарево сечение и преэклампсия.

Проект B: Рост плода и рост отдельных органов плода при диабетической беременности, оцененные с помощью продольной МРТ-волюметрии

Цель: исследовать скорость роста плода и отдельных органов плода и корреляцию с осложнениями беременности.

Гипотеза:

• Диабетическая беременность характеризуется ускоренным ростом плода в третьем триместре.
• Диабетическая беременность характеризуется асимметричным ростом (уменьшенное соотношение объема мозга и печени).
• Аномальный рост плода связан с дисрегуляцией материнского диабета.
• Аномальный рост плода является фактором риска осложнений беременности, таких как; макросомия, преждевременные роды и острое кесарево сечение.

Проект С:

Оценка функции сердца матери при диабетической беременности с помощью МРТ

Цель: исследовать сердечную функцию матери и корреляцию с такими осложнениями беременности, как преэклампсия и задержка роста плода.

Гипотеза:

• Сердечная функция матери изменяется при беременности с диабетом по сравнению с нормальной беременностью.
• Нарушение функции сердца (дисфункция левого желудочка) является фактором риска преэклампсии и задержки роста плода.

Предикторы в целом

Проект А:

Плацентарная функция и оксигенация плода при диабетической беременности, оцениваемые с помощью Т2*-взвешенной МРТ

Между исследуемыми группами будут сравниваться следующие предикторы:

Предикторы:

• Значения Т2* в плаценте как маркер плацентарной гипоксии
• Значения Т2* у плода как маркер гипоксии плода
• Маркеры материнской сыворотки плацентарной дисфункции
• Регуляция уровня глюкозы у матери (HgbA1c)

Проект Б:

Рост плода и рост отдельных органов плода при диабетической беременности, оцененные с помощью продольной МРТ-волюметрии

Между исследуемыми группами будут сравниваться следующие предикторы:

Предикторы:

• Общий объем плода (МРТ-волюметрия)
• Общий объем головного мозга и печени, а также соотношение мозг/живой объем (МРТ-волюметрия)
• Регуляция уровня глюкозы у матери (HgbA1c)

Проект С:

Оценка функции сердца матери при диабетической беременности с помощью МРТ

Между исследуемыми группами будут сравниваться следующие предикторы:

Предикторы:

• Сердечная функция матери (МРТ сердца)
• Регуляция уровня глюкозы у матери (HgbA1c)
• Маркеры материнской сыворотки плацентарной и сердечной дисфункции

Метод

Дизайн исследования: Клиническое проспективное исследование Период включения: 1 октября 2020 г. - 30 сентября 2023 г. Место: Отделение акушерства и гинекологии, Университетская клиника Ольборга (AaUH) Продольный дизайн этого исследования позволяет сформировать траектории значений T2* и роста плода при нормальной беременности а также подтипы диабета при беременности.

Включение и исключение пациентов:

Следующие группы входят в отделение акушерства и гинекологии, AaUH

1. Прегестационный диабет (ПГСД) (n=50)

2. Неосложненная беременность (НБ) (n=50)

   Критерии включения:

   • Возраст >18 лет
   • Одноплодная беременность

   Критерий исключения:

   • Пороки развития плода или аномальный кариотип
   • Высота матери от позвоночника до груди > 43 см (по техническим причинам)
   • Тяжелая клаустрофобия или любые другие противоречия МРТ
   • Женщины, которые не читают или не понимают по-датски

   Набор и информированное согласие:

   Все беременные с прегестационным диабетом и неосложненной беременностью, соответствующие вышеуказанным критериям включения, будут представлены для участия в проекте акушером/сонографом, выполняющим ультразвуковое исследование в первом триместре беременности. Будет подчеркнуто, что участие не является обязательным, отказ от участия не повлияет на текущее или будущее лечение женщин, и женщины могут отозвать свое согласие в любое время без объяснения причин. Результаты исследования проекта предназначены только для исследования и не повлияют на клинические решения относительно текущей беременности.

   В случае заинтересованности женщина получит письменную информацию. Письменная информация состоит из документа «Письменная информация об участнике» и «Права субъектов в исследовательском проекте в области здравоохранения». Затем у нее будет время внимательно прочитать и обдумать информацию. Если женщина по-прежнему заинтересована в участии в проекте, она получит устную информацию о проекте и о своих правах в качестве испытуемого от врача, ответственного за проект (аспирант Сидсель Линнеберг Ратке). Женщина имеет право иметь при себе другое лицо во время устного информирования. Устная информация будет предоставлена, когда женщина будет готова к дополнительной информации. Устная информация будет предоставлена ​​в амбулаторном отделении одного из отделений, где информация может быть предоставлена ​​без помех и конфиденциально. Устная информация может быть предоставлена ​​в тот же день, что и письменная информация, или в другой день, в зависимости от женщины. У женщины будет как минимум 24 часа на размышление, прежде чем дать информированное согласие. Письменное согласие предоставит исследовательской группе доступ к карте пациента и всей информации о здоровье пациента, необходимой для завершения, мониторинга и контроля проекта. Женщина может отказаться от информированного согласия в любое время и без объяснения причин, и это не повлияет на последующие обследования или лечение во время беременности. Кроме того, участие не будет препятствовать или откладывать необходимое лечение, и все участницы по-прежнему будут проходить регулярный контроль беременности как в отделении / больнице, так и за его пределами.

   Участники должны будут дать дополнительное информированное согласие, чтобы дать разрешение на хранение оставшейся крови, образца крови из пуповины и небольшого участка ткани плаценты в клиническом биобанке для будущих исследовательских проектов. Это согласие может быть отозвано в любое время, после чего ткань крови/плаценты будет утилизирована. Это решение не зависит от участия в остальной части проекта, описанного в этом протоколе.

   План исследования:

   Все женщины будут проходить три дородовых обследования и одно послеродовое обследование. Экзамены изложены ниже и описаны далее.

   Антенатальное обследование GA 14-16, 26-30 и 35-38

   • МРТ-исследование: сканирование сердца плода, плаценты и матери.
   • УЗИ: оценка массы плода и допплерометрия кровотока в матке, плоде и пуповине.
   • Образец материнской крови - сывороточные маркеры и электрокардиограмма (ЭКГ)

   Послеродовое обследование

   • Клиническая информация: акушерские вмешательства, исходы для матери и плода, масса тела при рождении.
   • Образец пуповинной крови - сывороточные маркеры
   • Образец материнской крови - сывороточные маркеры
   • Гистопатологическое исследование плаценты

   МРТ МРТ будет проводиться в больнице Северного университета Ольборга. Сканирование выполняется, когда беременная женщина находится в положении на левом боку, и во время сканирования она должна носить средства защиты органов слуха. Время МРТ-обследования 30-45 минут. Любое потенциальное влияние на плод описано в разделе «Безопасность МРТ».

   МРТ включает в себя следующие оценки:

   • Т2* взвешенная МРТ плаценты и плода
   • Волюметрия плаценты, всего плода и отдельных органов плода, таких как головной мозг и печень плода.
   • МРТ сердца матери
   • Индекс конечного диастолического объема левого желудочка
   • Индекс конечного диастолического объема правого желудочка
   • Индекс конечного систолического объема левого желудочка
   • Индекс конечного систолического объема правого желудочка
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВ)
   • Фракция выброса правого желудочка (ФВ)
   • Сердечный выброс (СО)
   • Индекс массы левого желудочка, конечно-диастолический диаметр и толщина стенки
   • Нативное Т1-картирование миокарда
   • Систолическая деформация миокарда: продольная, циркулярная и радиальная

   УЗИ Ультразвуковое исследование будет проводиться в больнице Северного университета Ольборга. Время ультразвукового исследования 30 минут. Ультразвуковое сканирование будет включать допплеровскую оценку кровотока в маточной артерии (UtA), пупочной артерии (UA) и средней мозговой артерии (MCA), а также ультразвуковую оценку веса плода с помощью биометрии плода с использованием формулы Хэдлока.

   Маркеры материнской сыворотки и ЭКГ Образец венозной крови будет взят у женщины в день МРТ и в день рождения. Образец крови будет немедленно проанализирован на исходную физиологию матери (глюкоза, HgbA1c, электролиты, параметры печени, гематологические параметры) и будет использоваться для сравнения регулирования уровня глюкозы в крови между группами. В конце периода включения все образцы крови будут проанализированы на наличие специфических плацентарных и сердечных маркеров. Образцы крови будут храниться в отделении клинической биохимии Университетской больницы Ольборга до проведения анализа.

   Оставшаяся кровь будет храниться в биобанке для будущих исследований, если женщина даст свое разрешение.

   В день МРТ у женщины будет снята ЭКГ.

   Клиническая информация Характеристики матери и беременности, а также исходы беременности собираются из истории болезни.

   Материнские характеристики

   • ИМТ, возраст, этническая принадлежность
   • Статус курения
   • Способ зачатия
   • Паритет

   Текущая беременность

   • фетальный
   • Рост
   • Пороки развития и хромосомные аномалии
   • Материнский
   • Артериальное давление
   • Образцы мочи
   • Профиль сахара в крови
   • Регуляция уровня глюкозы (HgbA1c)
   • Медикаментозное лечение диабета (диета, доза инсулина)
   • Сывороточные маркеры воротникового сканирования: РАРР-А и ХГЧ
   • Гестационный диабет (уровень ОГГТ через 2 часа)
   • Осложнения беременности

   Доставка

   • Гестационный возраст при рождении
   • Индукция родов
   • Инструментарий, кесарево сечение (неотложное/плановое)
   • Способ доставки
   • неонатальный
   • Статус (живой/мертвый)
   • Госпитализация в отделение реанимации новорожденных (дни)
   • оценка по шкале Апгар
   • рН пуповины
   • Секс
   • Масса тела при рождении, рост, окружность головы и живота
   • 2-часовой уровень глюкозы в крови
   • Плацента
   • Вес, отчет о патологии

   Маркеры сыворотки пуповинной крови Образец крови из пуповины будет взят, когда будут взяты рутинные образцы крови для рН-анализа. Этот дополнительный образец крови будет храниться в биобанке для будущих исследований, касающихся метаболизма глюкозы плода, роста плода и функции плаценты, если женщина даст свое разрешение.

   Гистопатологическое исследование плаценты Обученный патологоанатом исследует все плаценты после рождения. Обследование будет проводиться в соответствии с национальным стандартным протоколом. Патологическое исследование плаценты включает макроскопическую и микроскопическую оценку признаков мальперфузии матери и/или плода, что указывает на плацентарную дисфункцию. Патологоанатом будет ослеплен клинической информацией, кроме гестационного возраста при рождении. Биопсия плаценты будет храниться в биобанке для будущих исследований, если женщина даст свое согласие.

   Расчет мощности Из-за отсутствия предпосылок для расчета мощности количество женщин, которые должны быть включены в это исследование, основано на расчетном количестве доступных женщин и клинической значимости.

   AaUH является третичным центром диабета беременных. Общее количество доставок 3700 шт. в год, а количество беременностей, осложненных прегестационным диабетом, ежегодно составляет около 60. Предыдущие клинические исследования МРТ плаценты, проведенные в AaUH, продемонстрировали коэффициент успеха включения 70%. Таким образом, должно быть возможно включить предполагаемое количество участников в течение двухлетнего периода набора.

   Этика и риски

   Обработка данных Персональные данные анонимизируются с помощью зашифрованного идентификационного номера и хранятся в Университетской больнице Ольборга в запираемом шкафу в запертой комнате на устройстве, заблокированном кодом. База данных МРТ создается в RedCap.

   Сбор данных утверждается региональным уведомлением Датского агентства по защите данных. Все данные будут обрабатываться в соответствии с Общим регламентом защиты данных (GDPR) и Законом о защите данных.

   Безопасность МРТ МРТ является широко используемым методом исследования плода при наличии каких-либо структурных пороков развития (например, церебральные) или инвазивные плацентарные нарушения подозреваются при ультразвуковом исследовании. Затем выполняется МРТ с магнитным полем 1,5 Тесла, чтобы получить дополнительную информацию к ранее сделанному УЗИ. Имеющиеся данные не задокументировали каких-либо вредных последствий МРТ во время беременности, и ни одно исследование не показало какой-либо связи между МРТ и неблагоприятным исходом плода. Потенциальные вредные последствия обсуждаются ниже.

   • Акустический шум Во время получения изображений МРТ-сканер создает шум в диапазоне от 80 до 120 дБ. При таком уровне шума взрослым рекомендуется использовать средства защиты органов слуха. Плод защищен брюшной полостью матери и амниотической жидкостью, что снижает воздействие шума на плод не менее чем на 30 дБ. Датское управление по рабочей среде предполагает, что 85 дБ в течение рабочего дня для беременных женщин могут повлиять на плод. Ни в одном исследовании не было выявлено нарушения слуха у плода, подвергавшегося МРТ 1,5 Тл во время беременности.
   • Радиационное и статическое магнитное поля МРТ не использует ионизирующее излучение. Статические магнитные поля могут по-разному взаимодействовать с живыми тканями, одним из важных механизмов является магнитная индукция, которая может создавать электрические токи за счет перемещения электролитов в кровеносных сосудах. Не было продемонстрировано никаких изменений частоты сердечных сокращений или систолического/диастолического артериального давления, когда люди подвергались воздействию 8 Тл в течение 1 часа. Аналогичным образом исследования с использованием кардиотокографии не продемонстрировали влияния МРТ на частоту сердечных сокращений плода. Другой механизм - магнитомеханический эффект от постоянного магнитного поля, который вызывает переориентацию молекул. Однако считается, что магнитомеханический эффект слишком мал, чтобы воздействовать на ткани человека in vivo, поскольку ткани человека не содержат сильных ферромагнитных компонентов. Согласно обзору Международной комиссии по защите от неионизирующего излучения (ICNRIP), у млекопитающих не наблюдалось последовательного воздействия воздействия статического магнитного поля на размножение и развитие.
   • Нагрев тканей Радиочастотные импульсы, используемые для получения МРТ-изображений, могут выделять тепло в тканях. Поэтому во время получения МРТ рассчитывается удельная скорость поглощения (значение SAR, Вт/кг), чтобы предотвратить нагрев тканей. Значение SAR оценивает количество проводимой тепловой энергии и коррелирует с выделением тепла в ткани. Значение SAR напрямую связано со временем сканирования МРТ. Согласно рекомендациям Международной комиссии по защите от неионизирующего излучения (ICNIRP), значение SAR для всего тела должно поддерживаться ниже 2 Вт/кг в течение одного часа сканирования, что эквивалентно повышению температуры тканей взрослого человека на 0,5°C и повышение температуры плода ниже 38°С. В системе МРТ 1,5 Тл пиковое значение SAR плода составляет примерно 50 % от значения, генерируемого у матери, и при использовании стандартных последовательностей при 1,5 Тл в течение менее одного часа значение SAR не превышает рекомендуемого максимального значения ни для матери, ни для матери. ни плода.

   Ультразвуковая безопасность Были исследованы тепловые эффекты ультразвукового исследования, и повышение температуры на 1,5°C обычно считается пороговым и безопасным для плода.

   Температурный индекс (TI) — это прогноз повышения температуры ткани в пределах ультразвукового луча. ТИ зависит от частоты ультразвука, фокуса луча и продолжительности воздействия. Перфузия, абсорбция и отражение ткани влияют на температуру ткани. TI представляет собой относительный риск повышения температуры и выражается TI = 1,0, если ультразвуковой луч может вызвать повышение температуры на 1°C. Повышение температуры ткани более чем на 1°C может вызвать биологические эффекты42. TI остается очень низким и ниже 1,0 во время рутинных акушерских ультразвуковых исследований.

   Никаких побочных эффектов у человека при воздействии диагностического ультразвука выявлено не было.

   Этические соображения исследования Ни одно из исследований в рамках этого проекта не окажет вредного воздействия ни на беременную женщину, ни на плод. Женщина должна регулярно посещать программу дородового наблюдения. Ни одно из обследований в ходе этого проекта не повлияет на принятие клинических решений и не задержит их.

   Продольная Т2*-взвешенная МРТ плаценты и плода, объемная МРТ и МРТ сердца матери — все эти методы должны пройти валидацию при беременности с диабетом. Таким образом, анализ данных МРТ слеп к клинической информации, и МРТ не будет способствовать принятию каких-либо клинических решений во время текущей беременности. Тем не менее, знания, полученные в ходе этого исследования, могут улучшить общую дородовую помощь в долгосрочной перспективе.

   Клинические перспективы Беременные с сахарным диабетом относятся к группе особо высокого риска плацентарных осложнений беременности. МРТ может улучшить антенатальную помощь, поскольку современные методы, основанные на ультразвуковых измерениях роста и кровообращения плода, неадекватны. МРТ обеспечивает точную оценку оксигенации плода, функции плаценты и сердечной функции матери для поддержки акушерских решений.

   Раннее и точное выявление патологии при диабетической беременности может облегчить важные акушерские решения относительно начала инсулинотерапии и сроков родоразрешения. Это очень важно для обеспечения вагинальных родов здорового ребенка нормального размера в срок.

   Компенсация Этот проект оплачивается Ассоциацией компенсации пациентов.