Crescita fetale e funzione placentare nelle gravidanze complicate dal diabete (FaPDi)

Il diabete materno è un problema crescente tra le donne in gravidanza in tutto il mondo. L'incidenza del diabete in gravidanza è aumentata del 50% negli ultimi 20 anni, il che è correlato all'aumento del BMI materno e all'aumento dell'età materna. In Danimarca l'attuale incidenza del diabete gestazionale è di circa il 6%. Il diabete materno è una grave complicanza della gravidanza ed è associato ad un aumentato rischio di complicanze materne e neonatali come preeclampsia, crescita fetale anormale, asfissia fetale, parto morto, parto cesareo e parto prematuro. Inoltre, il diabete è associato a conseguenze avverse a lungo termine nella madre e nella prole, come un aumento del rischio di diabete e malattie cardiovascolari.

Queste complicanze possono essere correlate a un'alterata ossigenazione fetale, che è il risultato di un aumento della richiesta di ossigeno del feto macrosomico e di un ridotto apporto fetale di ossigeno a causa della disfunzione placentare. La placenta diabetica è caratterizzata da immaturità e malperfusione vascolare materna che comporta un ridotto trasporto di ossigeno dalla madre al feto. Allo stesso tempo, ci sono cambiamenti adattativi come l'iperplasia vascolare periferica, che tende a normalizzare la capacità di trasporto dell'ossigeno. Tuttavia, in un certo numero di gravidanze diabetiche questo processo rimane inadeguato a soddisfare la crescente domanda metabolica del feto in crescita. Questo spiega perché le gravidanze diabetiche hanno un aumentato rischio di ipossia intrauterina cronica e asfissia durante il travaglio.

L'attuale assistenza prenatale nelle gravidanze complicate dal diabete si concentra sul mantenimento del livello di glucosio materno stabile mediante l'uso della dieta o del trattamento con insulina. È stato dimostrato che il controllo glicemico materno è direttamente correlato allo sviluppo della placenta e agli esiti ostetrici avversi. La funzione placentare o l'ossigenazione fetale non possono essere valutate direttamente con gli attuali metodi clinici. Nello screening delle cure prenatali per la disfunzione placentare, concentrarsi sulle stime ecografiche delle dimensioni del feto e sulla misurazione eco-doppler del flusso sanguigno fetale e ombelicale. Le piccole dimensioni del feto e specifici cambiamenti circolatori sono segni indiretti di disfunzione placentare. Sfortunatamente, nelle gravidanze diabetiche, lo screening per la disfunzione placentare è limitato dalla macrosomia fetale e da misurazioni del flusso Doppler inaffidabili e pertanto sono altamente necessari nuovi metodi per valutare direttamente la funzione placentare e la crescita fetale in questo particolare gruppo di gravidanze ad alto rischio al fine di garantire decisioni ostetriche razionali su quando e come partorire questi feti ad alto rischio.

È ben descritto che la preeclampsia è associata ad un aumentato rischio materno di malattie cardiovascolari più avanti nella vita. Le donne con GDM hanno un rischio sostanzialmente aumentato sia di preeclampsia che di malattie cardiovascolari e il GDM può essere riconosciuto come un marcatore precoce di aterosclerosi. Studi recenti suggeriscono che la disfunzione cardiovascolare subclinica pregestazionale, in particolare la disfunzione ventricolare sinistra, può aumentare il rischio di preeclampsia e ritardo della crescita fetale durante la gravidanza. Pertanto, l'identificazione precoce della disfunzione cardiovascolare materna è molto importante, poiché il trattamento profilattico con aspirina prima della settimana gestazionale 16 può ridurre il rischio di preeclampsia di oltre il 50%. La risonanza magnetica cardiaca è un metodo sensibile per rilevare la disfunzione cardiaca materna subclinica, che può essere utilizzata nell'identificazione di gravidanze ad alto rischio. Inoltre, il disegno longitudinale di questo studio consente di indagare sui cambiamenti cardiovascolari durante le gravidanze nelle gravidanze normali e nelle gravidanze complicate dal diabete.

Lo scopo generale di questo studio è quello di migliorare il monitoraggio prenatale fetale e materno nelle gravidanze diabetiche. L'identificazione precoce e precisa della patologia della gravidanza fornisce una base migliore per importanti decisioni ostetriche riguardanti il ​​trattamento antidiabetico, il monitoraggio degli intervalli e la tempistica del parto, che porta a un risultato migliore per la madre e la prole.

Ipotesi

Progetto A:

Funzione placentare e ossigenazione fetale nelle gravidanze diabetiche stimate mediante risonanza magnetica placentare e fetale pesata in T2*

Obiettivo: indagare la funzione placentare e l'ossigenazione fetale mediante risonanza magnetica placentare longitudinale pesata in T2* e l'associazione con le complicanze della gravidanza.

Ipotesi:

• Le gravidanze diabetiche sono caratterizzate da ipossia placentare (basso valore di T2*)
• Le gravidanze diabetiche sono caratterizzate da ipossia fetale (basso valore di T2*)
• L'ipossia fetale e placentare è un fattore di rischio di complicanze legate alla placenta in gravidanza come basso peso alla nascita, parto pretermine, taglio cesareo acuto e preeclampsia.

Progetto B: Crescita fetale e crescita di organi fetali selezionati in gravidanze diabetiche stimata mediante volumetria MRI longitudinale

Obiettivo: indagare la velocità di crescita del feto e di organi fetali selezionati e la correlazione con le complicanze della gravidanza.

Ipotesi:

• Le gravidanze diabetiche sono caratterizzate da una crescita fetale accelerata nel terzo trimestre
• Le gravidanze diabetiche sono caratterizzate da una crescita asimmetrica (ridotto rapporto volume cervello/fegato)
• La crescita fetale anormale è associata a diabete materno disregolato.
• La crescita fetale anormale è un fattore di rischio di complicanze della gravidanza come; macrosomia, parto pretermine e taglio cesareo acuto.

Progetto C:

Funzione cardiaca materna nelle gravidanze diabetiche stimata dalla risonanza magnetica

Obiettivo: indagare la funzione cardiaca materna e la correlazione con le complicanze della gravidanza come la preeclampsia e il ritardo della crescita fetale.

Ipotesi:

• La funzione cardiaca materna è alterata nelle gravidanze diabetiche rispetto alle gravidanze normali.
• La compromissione della funzione cardiaca (disfunzione ventricolare sinistra) è un fattore di rischio di preeclampsia e ritardo di crescita fetale.

Predittori in generale

Progetto A:

Funzione placentare e ossigenazione fetale nelle gravidanze diabetiche stimate mediante risonanza magnetica pesata in T2 *

I seguenti predittori saranno confrontati tra i gruppi di studio:

Predittori:

• Valori di T2* nella placenta, come marcatore di ipossia placentare
• Valori di T2* nel feto, come marcatore di ipossia fetale
• Marcatori sierici materni di disfunzione placentare
• Regolazione materna del glucosio (HgbA1c)

Progetto B:

Crescita fetale e crescita di organi fetali selezionati nelle gravidanze diabetiche stimate mediante volumetria MRI longitudinale

I seguenti predittori saranno confrontati tra i gruppi di studio:

Predittori:

• Volume totale del feto (volumetria MRI)
• Volume totale del cervello e del fegato, nonché rapporto cervello/volume vivo (volumetria MRI)
• Regolazione materna del glucosio (HgbA1c)

Progetto C:

Funzione cardiaca materna nelle gravidanze diabetiche stimata dalla risonanza magnetica

I seguenti predittori saranno confrontati tra i gruppi di studio:

Predittori:

• Funzione cardiaca materna (MRI cardiaca)
• Regolazione materna del glucosio (HgbA1c)
• Marcatori sierici materni di disfunzione placentare e cardiaca

Metodo

Disegno dello studio: Studio prospettico clinico Periodo di inclusione: 1 ottobre 2020 - 30 settembre 2023 Luogo: Dipartimento di ostetricia e ginecologia, Aalborg University Hospital (AaUH) Il disegno longitudinale di questo studio consente la formazione di traiettorie dei valori di T2* e della crescita fetale nelle gravidanze normali così come sottotipi di gravidanze diabetiche.

Inclusione ed esclusione del paziente:

I seguenti gruppi sono inclusi presso il Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, AaUH

1. Diabete pregestazionale (PGDM) (n=50)

2. Gravidanze non complicate (UP) (n=50)

   Criterio di inclusione:

   • Età >18 anni
   • Gravidanza singola

   Criteri di esclusione:

   • Malformazione fetale o cariotipo anormale
   • Altezza materna dalla colonna vertebrale al torace > 43 cm (per motivi tecnici)
   • Grave claustrofobia o qualsiasi altra contraddizione alla risonanza magnetica
   • Donne che non leggono o non capiscono il danese

   Reclutamento e consenso informato:

   Tutti i diabetici pregestazionali e le gravidanze non complicate che soddisfano i criteri di inclusione sopra menzionati saranno presentati per il progetto dall'ostetrico/ecografista che esegue l'ecografia alla scansione del primo trimestre. Si sottolinea che la partecipazione è facoltativa, il rifiuto di partecipare non influirà sul trattamento in corso o futuro delle donne e le donne possono revocare il proprio consenso in qualsiasi momento senza motivo. I risultati dell'esame del progetto sono solo a scopo di ricerca e non influiranno sulle decisioni cliniche relative alla gravidanza in corso.

   Se interessata la donna riceverà informazioni scritte. Le informazioni scritte sono costituite dal documento "Informazioni scritte dei partecipanti" e "Diritti dei soggetti in un progetto di ricerca in scienze della salute". Avrà quindi il tempo di leggere e considerare attentamente le informazioni. Se la donna è ancora interessata a partecipare al progetto, riceverà informazioni orali sul progetto e sui suoi diritti come soggetto sperimentale dal medico responsabile del progetto (dottorando Sidsel Linneberg Rathcke). La donna ha il diritto di avere un'altra persona con sé durante l'informazione orale. Le informazioni orali saranno fornite quando la donna sarà pronta per ulteriori informazioni. L'informazione orale sarà data in uno degli ambulatori dei reparti, dove l'informazione potrà essere data indisturbata e in privato. L'informazione orale può essere data lo stesso giorno dell'informazione scritta o un altro giorno a seconda della donna. La donna avrà almeno 24 ore di considerazione prima di dare il consenso informato. Il consenso scritto consentirà al gruppo di ricerca di accedere alla cartella clinica del paziente ea tutte le informazioni relative alla salute del paziente necessarie per completare, monitorare e controllare il progetto. La donna può ritirare il consenso informato in qualsiasi momento e senza motivo, e ciò non pregiudicherà i successivi esami o trattamenti durante la gravidanza. Inoltre, la partecipazione non impedirà o rimanderà il trattamento necessario e tutte le partecipanti parteciperanno comunque ai regolari controlli di gravidanza sia all'interno che all'esterno del dipartimento/ospedale.

   I partecipanti dovranno dare un ulteriore consenso informato per dare il permesso di conservare il sangue rimanente, un campione di sangue dal cordone ombelicale e una piccola sezione del tessuto della placenta in una biobanca clinica per futuri progetti di ricerca. Questo consenso può essere revocato in qualsiasi momento e il tessuto sanguigno/placentare verrà quindi eliminato. Questa decisione è indipendente dalla partecipazione al resto del progetto descritto nel presente protocollo.

   Schema dello studio:

   Tutte le donne avranno tre esami prenatali e un esame postnatale. Gli esami sono descritti di seguito e descritti di seguito.

   Visita prenatale GA 14-16, 26-30 e 35-38

   • Esame RM: Scansione cardiaca fetale, placentare e materna.
   • Ultrasuoni: stima del peso fetale e misurazioni del flusso Doppler del flusso sanguigno uterino, fetale e ombelicale
   • Campione di sangue materno - marcatori sierici ed elettrocardiogramma (ECG)

   Esame postnatale

   • Informazioni cliniche: Interventi ostetrici, esiti materni e fetali, peso alla nascita
   • Campione di sangue cordonale - marcatori sierici
   • Campione di sangue materno - marcatori sierici
   • Esame istopatologico della placenta

   MRI La scansione MRI verrà eseguita presso l'Aalborg University Hospital North. La scansione viene eseguita con la donna incinta in posizione laterale sinistra e deve indossare protezioni acustiche durante la scansione. Il tempo dell'esame MRI è di 30 - 45 minuti. Qualsiasi potenziale influenza sul feto è spiegata nella sezione Sicurezza della risonanza magnetica.

   La scansione MRI include le seguenti valutazioni:

   • RM T2* pesata della placenta e del feto
   • Volumetria della placenta, del feto totale e di organi fetali selezionati come il cervello fetale e il fegato.
   • Risonanza magnetica cardiaca materna
   • Indice del volume telediastolico del ventricolo sinistro
   • Indice del volume telediastolico del ventricolo destro
   • Indice di volume telesistolico del ventricolo sinistro
   • Indice di volume telesistolico del ventricolo destro
   • Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (EF)
   • Frazione di eiezione del ventricolo destro (EF)
   • Gittata cardiaca (CO)
   • Indice di massa del ventricolo sinistro, diametro telediastolico e spessore della parete
   • Mappatura T1 nativa del miocardio
   • Deformazione miocardica sistolica: longitudinale, circonferenziale e radiale

   Ecografia L'esame ecografico verrà eseguito presso l'Aalborg University Hospital North. Il tempo di esame ecografico è di 30 minuti. L'ecografia includerà valutazioni del flusso Doppler dell'arteria uterina (UtA), dell'arteria ombelicale (UA) e dell'arteria cerebrale media (MCA) e una stima ecografica del peso fetale mediante biometria fetale utilizzando la formula di Hadlock.

   Marcatori sierici materni ed ECG Un campione di sangue venoso verrà prelevato dalla donna il giorno della risonanza magnetica e il giorno della nascita. Il campione di sangue sarà analizzato immediatamente per la fisiologia materna di base (glucosio, HgbA1c, elettroliti, parametri epatici, parametri ematologici) e sarà utilizzato per confrontare la regolazione della glicemia tra i gruppi. Alla fine del periodo di inclusione, tutti i campioni di sangue verranno analizzati per specifici marcatori placentari e cardiaci. I campioni di sangue saranno conservati presso il Dipartimento di Biochimica Clinica, Aalborg University Hospital fino all'analisi.

   Il sangue rimanente sarà conservato in una biobanca per ricerche future se la donna darà il suo permesso.

   Un ECG sarà ottenuto dalla donna il giorno della risonanza magnetica.

   Informazioni cliniche Le caratteristiche materne e della gravidanza così come gli esiti della gravidanza sono raccolti dalla cartella clinica.

   Caratteristiche materne

   • BMI, età, etnia
   • Stato di fumo
   • Modalità di concepimento
   • Parità

   Gravidanza in corso

   • Fetale
   • Crescita
   • Malformazioni e anomalie cromosomiche
   • Materno
   • Pressione sanguigna
   • Campioni di urina
   • Profilo glicemico
   • Regolazione del glucosio (HgbA1c)
   • Farmaci - trattamento antidiabetico (dieta, dose di insulina)
   • Marcatori sierici da scintigrafia nucale: PAPP-A e hCG
   • Diabete gestazionale (livello OGGT a 2 ore)
   • Complicazioni della gravidanza

   Consegna

   • Età gestazionale alla nascita
   • Induzione del travaglio
   • Strumentazione, taglio cesareo (acuto/elettivo)
   • Modalità di spedizione
   • Neonatale
   • Stato (vivo/morto)
   • Ricovero in Terapia Intensiva Neonatale (giorni)
   • Punteggio Apgar
   • pH del cordone ombelicale
   • Sesso
   • Peso alla nascita, lunghezza, circonferenza cranica e addominale
   • Glicemia a 2 ore
   • Placenta
   • Peso, referto patologico

   Marcatori sierici del sangue del cordone ombelicale Un campione di sangue dal cordone ombelicale verrà raccolto quando vengono prelevati i campioni di sangue di routine per l'analisi del pH. Questo ulteriore campione di sangue sarà conservato in una biobanca per ricerche future, riguardanti il ​​metabolismo del glucosio fetale, la crescita fetale e la funzione placentare, se la donna dà il suo permesso.

   Esame istopatologico placentare Un patologo esperto esaminerà tutte le placente dopo la nascita. L'esame sarà svolto secondo il protocollo standard nazionale. L'esame patologico della placenta include la valutazione macroscopica e microscopica per i segni di malperfusione materna e/o fetale che indicano disfunzione placentare. Il patologo sarà cieco alle informazioni cliniche, ad eccezione dell'età gestazionale alla nascita Una biopsia placentare verrà archiviata in una biobanca per ricerche future se la donna dà il suo permesso.

   Calcolo della potenza A causa della mancanza di presunzioni per i calcoli della potenza, il numero di donne da includere in questo studio si basa sul numero stimato di donne disponibili e sulla rilevanza clinica.

   AaUH è un centro terziario per il diabete in gravidanza. Il numero totale di consegne è di 3700 pr. anno e il numero di gravidanze complicate da diabete pregestazionale ogni anno è di circa 60. Precedenti studi clinici sulla risonanza magnetica placentare condotti presso AaUH hanno dimostrato un tasso di successo dell'inclusione del 70%. Pertanto, dovrebbe essere possibile includere il numero stimato di partecipanti durante il periodo di reclutamento di 2 anni.

   Etica e rischi

   Gestione dei dati I dati personali sono resi anonimi da un numero ID crittografato ei dati vengono archiviati presso l'ospedale universitario di Aalborg in un armadio chiuso a chiave in una stanza chiusa a chiave su un dispositivo bloccato da un codice. Viene istituito un database MRI in RedCap.

   La raccolta dei dati è approvata da una notifica regionale all'Agenzia danese per la protezione dei dati. Tutti i dati saranno trattati in conformità con il regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR) e la legge sulla protezione dei dati.

   Sicurezza della risonanza magnetica La risonanza magnetica è un metodo ampiamente utilizzato per esaminare il feto se presenta malformazioni strutturali (ad es. cerebrali) o disturbi placentari invasivi sono sospettati durante l'esame ecografico. Quindi viene eseguita una risonanza magnetica con campo magnetico da 1,5 Tesla per fornire ulteriori informazioni agli ultrasuoni precedentemente eseguiti. I dati attuali non hanno documentato alcun effetto dannoso della risonanza magnetica durante la gravidanza e nessuno studio ha mostrato alcuna associazione tra la risonanza magnetica e l'esito avverso del feto. I potenziali effetti dannosi sono discussi di seguito.

   • Rumore acustico Lo scanner MRI genera rumore nell'intervallo da 80 a 120 dB durante l'acquisizione delle immagini. La protezione dell'udito è raccomandata per gli adulti a questo livello di rumore. Il feto è protetto dall'addome materno e dal liquido amniotico, che riduce l'esposizione al rumore fetale di almeno 30 dB. L'autorità danese per l'ambiente di lavoro suggerisce che 85 dB durante una giornata lavorativa per le donne incinte potrebbero influire sul feto. Nessuno studio ha mostrato danni all'udito dei feti esposti a 1,5 T MRI durante la gravidanza.
   • Radiazioni e campi magnetici statici La risonanza magnetica non comporta radiazioni ionizzanti. I campi magnetici statici possono interagire con i tessuti viventi in vari modi con un meccanismo importante che è l'induzione magnetica, che può creare correnti elettriche spostando gli elettroliti nei vasi sanguigni. Non è stato dimostrato alcun cambiamento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa sistolica/diastolica quando gli esseri umani sono stati esposti a 8 T per 1 ora. Allo stesso modo, gli studi che utilizzano la cardiotocografia non hanno dimostrato alcun effetto sulla frequenza cardiaca fetale durante la risonanza magnetica. Un altro meccanismo è l'effetto magneto-meccanico del campo magnetico statico, che induce il riorientamento delle molecole. Tuttavia, l'effetto magneto-meccanico è considerato troppo piccolo per influenzare il tessuto umano in vivo, poiché il tessuto umano non contiene forti componenti ferromagnetici. Secondo una revisione della Commissione internazionale per la protezione dalle radiazioni non ionizzanti (ICNRIP), non sono stati osservati effetti coerenti dell'esposizione al campo magnetico statico sulla riproduzione e sullo sviluppo nelle specie di mammiferi.
   • Calore dei tessuti Gli impulsi a radiofrequenza utilizzati per generare le immagini RM possono depositare calore nei tessuti. Pertanto, durante l'acquisizione MRI viene calcolato un tasso di assorbimento specifico (valore SAR, Watt/kg) al fine di prevenire il riscaldamento dei tessuti. Il valore SAR stimerà la quantità di energia termica condotta e si correla al calore depositato nel tessuto. Il valore SAR è direttamente correlato al tempo della scansione MRI. Secondo le raccomandazioni della Commissione internazionale per la protezione dalle radiazioni non ionizzanti (ICNIRP), il valore SAR per il corpo intero dovrebbe essere mantenuto al di sotto di 2 W/kg durante una scansione di un'ora equivalente a un aumento della temperatura del tessuto adulto di 0,5°C e un aumento della temperatura fetale a meno di 38°C. All'interno di un sistema MRI da 1,5 T, il valore SAR di picco fetale è circa il 50% di quello generato nella madre e utilizzando sequenze standard a 1,5 T per meno di un'ora, il valore SAR non supera il valore massimo raccomandato, nemmeno per la madre né il feto.

   Sicurezza degli ultrasuoni Gli effetti termici dell'esame ecografico sono stati studiati e un aumento della temperatura di 1,5°C è generalmente considerato come soglia e sicuro per il feto.

   L'indice termico (TI) è la previsione dell'aumento della temperatura nel tessuto all'interno del fascio di ultrasuoni. TI dipende dalla frequenza degli ultrasuoni, dal fuoco del raggio e dalla durata dell'esposizione. La perfusione, l'assorbimento e la riflessione del tessuto influenzano la temperatura del tessuto. TI è un rischio relativo per l'innalzamento della temperatura ed è espresso TI = 1.0 se il fascio di ultrasuoni può causare un aumento della temperatura di 1°C. Un aumento di oltre 1°C nel tessuto può causare effetti biologici42. Il TI rimane molto basso e inferiore a 1,0 durante gli esami ecografici ostetrici di routine.

   Non sono stati mostrati effetti avversi nell'uomo se esposto a ultrasuoni diagnostici.

   Considerazioni etiche della ricerca Nessuno degli esami durante questo progetto causerà effetti dannosi né per la donna incinta né per il feto. La donna dovrebbe frequentare il regolare programma di assistenza prenatale. Nessuno degli esami durante questo progetto influenzerà o ritarderà le decisioni cliniche.

   La RM longitudinale pesata in T2* della placenta e del feto, la RM volumetrica e la RM cardiaca materna sono tutti metodi che devono essere convalidati nelle gravidanze diabetiche. Pertanto, l'analisi dei dati della risonanza magnetica è cieca rispetto alle informazioni cliniche e la risonanza magnetica non contribuirà ad alcuna decisione clinica durante l'attuale gravidanza. Tuttavia, le conoscenze ottenute da questo studio possono migliorare l'assistenza prenatale generale in una prospettiva più lunga.

   Prospettive cliniche Le donne in gravidanza con diabete possiedono un gruppo particolarmente ad alto rischio di complicanze legate alla placenta della gravidanza. La risonanza magnetica può migliorare l'assistenza prenatale poiché gli attuali metodi basati sulle misurazioni ecografiche della crescita fetale e della circolazione fetale sono inadeguati. La risonanza magnetica fornisce stime precise dell'ossigenazione fetale, della funzione placentare e della funzione cardiaca materna a supporto delle decisioni ostetriche.

   L'identificazione precoce e precisa della patologia nella gravidanza diabetica può facilitare importanti decisioni ostetriche riguardanti l'inizio della terapia insulinica e la tempistica del parto. Questo è molto importante per garantire la nascita vaginale di un bambino sano e di taglia normale a termine.

   Compensazione Questo progetto è coperto dalla Patient Compensation Association.