Crescimento fetal e função placentária em gestações complicadas por diabetes (FaPDi)

A diabetes materna é um problema crescente entre as mulheres grávidas em todo o mundo. A incidência de diabetes na gravidez aumentou 50% nos últimos 20 anos, o que está relacionado ao aumento do IMC materno e à maior idade materna. Na Dinamarca, a incidência atual de diabetes gestacional é de aproximadamente 6%. O diabetes materno é uma complicação grave da gravidez e está associado a um risco aumentado de complicações maternas e neonatais, como pré-eclâmpsia, crescimento fetal anormal, asfixia fetal, natimorto, cesariana e parto prematuro. Além disso, o diabetes está associado a consequências adversas de longo prazo na mãe e na prole, como aumento do risco de diabetes e doenças cardiovasculares.

Essas complicações podem estar relacionadas ao comprometimento da oxigenação fetal, decorrente do aumento da demanda de oxigênio do feto macrossômico e ao comprometimento do suprimento fetal de oxigênio devido à disfunção placentária. A placenta diabética é caracterizada por imaturidade e má perfusão vascular materna, o que leva a um transporte reduzido de oxigênio da mãe para o feto. Ao mesmo tempo, ocorrem alterações adaptativas como a hiperplasia vascular periférica, que tende a normalizar a capacidade de transporte de oxigênio. No entanto, em várias gestações diabéticas, esse processo permanece inadequado para atender à crescente demanda metabólica do feto em crescimento. Isso explica por que as gestações diabéticas têm um risco aumentado de hipóxia intrauterina crônica e asfixia no trabalho de parto.

Os cuidados pré-natais atuais em gestações complicadas por diabetes concentram-se em manter o nível de glicose materna estável pelo uso de dieta ou tratamento com insulina. Tem sido demonstrado que o controle glicêmico materno está diretamente relacionado ao desenvolvimento placentário e resultados obstétricos adversos. A função placentária ou a oxigenação fetal não podem ser avaliadas diretamente pelos métodos clínicos atuais. No atendimento pré-natal, a triagem para disfunção placentária concentra-se nas estimativas ultrassonográficas do tamanho fetal e na medição Doppler ultrassonográfica do fluxo sanguíneo fetal e umbilical. Tamanho fetal pequeno e alterações circulatórias específicas são sinais indiretos de disfunção placentária. Infelizmente, em gestações diabéticas, a triagem para disfunção placentária é limitada pela macrossomia fetal e medições de fluxo Doppler não confiáveis ​​e, portanto, novos métodos para avaliar diretamente a função placentária e o crescimento fetal neste grupo específico de gestações de alto risco são altamente necessários para garantir decisões obstétricas racionais sobre quando e como entregar esses fetos de alto risco.

Está bem descrito que a pré-eclâmpsia está associada a um risco materno aumentado de doença cardiovascular mais tarde na vida. As mulheres com DMG têm um risco substancialmente aumentado de pré-eclâmpsia e doença cardiovascular e o DMG pode ser reconhecido como um marcador precoce de aterosclerose. Estudos recentes sugerem que a disfunção cardiovascular subclínica pré-gestacional, em particular a disfunção ventricular esquerda, pode aumentar o risco de pré-eclâmpsia e restrição do crescimento fetal durante a gravidez. Portanto, a identificação precoce da disfunção cardiovascular materna é muito importante, pois o tratamento profilático com aspirina antes da 16ª semana de gestação pode reduzir o risco de pré-eclâmpsia em mais de 50%. A ressonância magnética cardíaca é um método sensível para detectar disfunções cardíacas maternas subclínicas, podendo ser utilizada na identificação de gestações de alto risco. Além disso, o desenho longitudinal deste estudo permite a investigação de alterações cardiovasculares durante as gestações em gestações normais e gestações complicadas pelo diabetes.

O objetivo geral deste estudo é melhorar o acompanhamento pré-natal fetal e materno em gestações com diabetes. A identificação precoce e precisa da patologia da gravidez fornece uma base melhor para decisões obstétricas importantes em relação ao tratamento antidiabético, intervalos de monitoramento e momento do parto, o que leva a um melhor resultado para a mãe e a prole.

Hipótese

Projeto A:

Função placentária e oxigenação fetal em gestações diabéticas estimadas por ressonância magnética fetal e placentária ponderada em T2*

Objetivo: Investigar a função placentária e a oxigenação fetal por ressonância magnética longitudinal da placenta ponderada em T2* e a associação com complicações na gravidez.

Hipótese:

• As gestações diabéticas são caracterizadas por hipóxia placentária (baixo valor de T2*)
• As gestações diabéticas são caracterizadas por hipóxia fetal (baixo valor de T2*)
• A hipóxia fetal e placentária é um fator de risco de complicações relacionadas à placenta na gravidez, como baixo peso ao nascer, parto prematuro, cesarianas agudas e pré-eclâmpsia.

Projeto B: Crescimento fetal e crescimento de órgãos fetais selecionados em gestações diabéticas estimados por volumetria de ressonância magnética longitudinal

Objetivo: Investigar a velocidade de crescimento do feto e de órgãos fetais selecionados e sua correlação com complicações na gravidez.

Hipótese:

• As gestações diabéticas são caracterizadas pelo crescimento fetal acelerado no terceiro trimestre
• As gestações diabéticas são caracterizadas por crescimento assimétrico (relação cérebro/fígado reduzida)
• O crescimento fetal anormal está associado ao diabetes materno desregulado.
• O crescimento fetal anormal é um fator de risco de complicações na gravidez, como; macrossomia, parto prematuro e cesarianas agudas.

Projeto C:

Função cardíaca materna em gestações diabéticas estimada por ressonância magnética

Objetivo: Investigar a função cardíaca materna e sua correlação com complicações na gravidez, como pré-eclâmpsia e restrição do crescimento fetal.

Hipótese:

• A função cardíaca materna é alterada em gestações com diabetes quando comparada a gestações normais.
• A função cardíaca prejudicada (disfunção ventricular esquerda) é um fator de risco de pré-eclâmpsia e restrição do crescimento fetal.

Preditores em geral

Projeto A:

Função placentária e oxigenação fetal em gestações diabéticas estimadas por RM ponderada em T2*

Os seguintes preditores serão comparados entre os grupos de estudo:

Preditores:

• Valores de T2* na placenta, como marcador de hipóxia placentária
• Valores de T2* no feto, como marcador de hipóxia fetal
• Marcadores séricos maternos de disfunção placentária
• Regulação da glicose materna (HgbA1c)

Projeto B:

Crescimento fetal e crescimento de órgãos fetais selecionados em gestações diabéticas estimados por volumetria de RM longitudinal

Os seguintes preditores serão comparados entre os grupos de estudo:

Preditores:

• Volume total do feto (volumetria de ressonância magnética)
• Volume total do cérebro e do fígado, bem como relação cérebro/volume vivo (volumetria de ressonância magnética)
• Regulação da glicose materna (HgbA1c)

Projeto C:

Função cardíaca materna em gestações diabéticas estimada por ressonância magnética

Os seguintes preditores serão comparados entre os grupos de estudo:

Preditores:

• Função cardíaca materna (MRI cardíaca)
• Regulação da glicose materna (HgbA1c)
• Marcadores séricos maternos de disfunção placentária e cardíaca

Método

Desenho do estudo: Estudo clínico prospectivo Período de inclusão: 1º de outubro de 2020 - 30 de setembro de 2023 Local: Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Aalborg University Hospital (AaUH) O desenho longitudinal deste estudo permite a formação de trajetórias de valores T2* e crescimento fetal em gestações normais bem como subtipos de gestações com diabetes.

Inclusão e exclusão de pacientes:

Os seguintes grupos estão incluídos no Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, AaUH

1. Diabetes pré-gestacional (PGDM) (n=50)

2. Gravidez não complicada (UP) (n=50)

   Critério de inclusão:

   • Idade >18 anos
   • Gravidez única

   Critério de exclusão:

   • Malformação fetal ou cariótipo anormal
   • Altura materna da coluna ao peito > 43 cm (por razões técnicas)
   • Sever claustrofobia ou qualquer outra contradição à ressonância magnética
   • Mulheres que não leem ou não entendem dinamarquês

   Recrutamento e consentimento informado:

   Todos os diabetes pré-gestacionais e gestações não complicadas que atenderem aos critérios de inclusão mencionados acima serão apresentados para o projeto pelo obstetra/sonografista que realizará o ultrassom no primeiro trimestre. Será enfatizado que a participação é opcional, a rejeição da participação não afetará o tratamento contínuo ou futuro das mulheres e as mulheres podem retirar seu consentimento a qualquer momento sem motivo. Os resultados do exame do projeto são apenas para pesquisa e não afetarão as decisões clínicas relativas à gravidez atual.

   Se estiver interessada, a mulher receberá informações por escrito. A informação escrita consiste no documento "Informações escritas do participante" e "Direitos dos sujeitos em um projeto de pesquisa em ciências da saúde". Ela então terá tempo para ler e considerar as informações cuidadosamente. Caso a mulher ainda tenha interesse em participar do projeto, ela receberá informações orais sobre o projeto e sobre seus direitos como sujeito experimental pelo médico responsável pelo projeto (doutorando Sidsel Linneberg Rathcke). A mulher tem o direito de ter outra pessoa consigo durante a informação oral. A informação oral será dada quando a mulher estiver pronta para informações adicionais. A informação oral será dada numa das salas do ambulatório do departamento, onde a informação pode ser dada sem perturbações e em privado. A informação oral pode ser dada no mesmo dia da informação escrita ou em outro dia dependendo da mulher. A mulher terá pelo menos 24 horas de consideração antes de dar o consentimento informado. O consentimento por escrito dará à equipe de pesquisa acesso ao prontuário do paciente e a todas as informações sobre a saúde do paciente necessárias para concluir, monitorar e controlar o projeto. A mulher pode retirar o consentimento informado a qualquer momento e sem motivo, e isso não afetará os exames ou tratamentos seguintes durante a gravidez. Além disso, a participação não impedirá ou adiará o tratamento necessário e todas as participantes ainda comparecerão em seus controles regulares de gravidez dentro e fora do departamento/hospital.

   Os participantes terão que dar um consentimento informado adicional para dar permissão para armazenar o sangue restante, uma amostra de sangue do cordão umbilical e uma pequena seção do tecido da placenta em um biobanco clínico para futuros projetos de pesquisa. Este consentimento pode ser retirado a qualquer momento e o sangue/tecido placentário será então descartado. Esta decisão é independente da participação no resto do projeto descrito neste protocolo.

   Esboço do estudo:

   Todas as mulheres farão três exames pré-natais e um exame pós-natal. Os exames são descritos abaixo e descritos a seguir.

   Exame pré-natal GA 14-16, 26-30 e 35-38

   • Exame de ressonância magnética: varredura cardíaca fetal, placentária e materna.
   • Ultrassonografia: estimativa do peso fetal e medições de fluxo Doppler do fluxo sanguíneo uterino, fetal e umbilical
   • Amostra de sangue materno - marcadores séricos e eletrocardiograma (ECG)

   exame pós-natal

   • Informações clínicas: Intervenções obstétricas, resultados maternos e fetais, peso ao nascer
   • Amostra de sangue do cordão umbilical - marcadores séricos
   • Amostra de sangue materno - marcadores séricos
   • Exame histopatológico da placenta

   MRI A ressonância magnética será realizada no Aalborg University Hospital North. O exame é realizado com a gestante em decúbito lateral esquerdo e ela deve usar proteção auditiva durante o exame. O tempo de exame de ressonância magnética é de 30 a 45 minutos. Qualquer influência potencial sobre o feto é explicada na seção Segurança da ressonância magnética.

   A ressonância magnética inclui as seguintes avaliações:

   • RM ponderada em T2* da placenta e do feto
   • Volumetria da placenta, do feto total e de órgãos fetais selecionados, como o cérebro e o fígado do feto.
   • ressonância magnética cardíaca materna
   • Índice de volume diastólico final do ventrículo esquerdo
   • Índice de volume diastólico final do ventrículo direito
   • Índice de volume sistólico final do ventrículo esquerdo
   • Índice de volume sistólico final do ventrículo direito
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE)
   • Fração de ejeção do ventrículo direito (FE)
   • Débito Cardíaco (CO)
   • Índice de massa do ventrículo esquerdo, diâmetro diastólico final e espessura da parede
   • Mapeamento T1 nativo do miocárdio
   • Deformação sistólica do miocárdio: longitudinal, circunferencial e radial

   Ultrassom O exame de ultrassom será realizado no Aalborg University Hospital North. O tempo de exame de ultrassom é de 30 minutos. A ultrassonografia incluirá avaliações de fluxo Doppler da artéria uterina (UTA), artéria umbilical (UA) e artéria cerebral média (MCA) e uma estimativa ultrassonográfica do peso fetal por biometria fetal usando a fórmula de Hadlock.

   Marcadores séricos maternos e ECG Uma amostra de sangue venoso será coletada da mulher no dia da ressonância magnética e no dia do nascimento. A amostra de sangue será analisada imediatamente quanto à fisiologia basal materna (glicose, HgbA1c, eletrólitos, parâmetros hepáticos, parâmetros hematológicos) e será utilizada para comparar a regulação da glicemia entre os grupos. Ao final do período de inclusão, todas as amostras de sangue serão analisadas para marcadores placentários e cardíacos específicos. As amostras de sangue serão armazenadas no Departamento de Bioquímica Clínica do Aalborg University Hospital até serem analisadas.

   O sangue restante será armazenado em um biobanco para pesquisas futuras se a mulher der permissão.

   Um ECG será obtido da mulher no dia da ressonância magnética.

   Informações clínicas As características maternas e da gravidez, bem como os resultados da gravidez, são coletados do registro clínico.

   Características maternas

   • IMC, idade, etnia
   • Condição de fumante
   • Modo de concepção
   • Paridade

   Gravidez atual

   • Fetal
   • Crescimento
   • Malformação e anormalidades cromossômicas
   • Materno
   • Pressão arterial
   • Amostras de urina
   • Perfil de açúcar no sangue
   • Regulação da glicose (HgbA1c)
   • Medicação - tratamento anti-diabetes (dieta, dose de insulina)
   • Marcadores séricos da varredura nucal: PAPP-A e hCG
   • Diabetes gestacional (nível OGGT em 2 horas)
   • complicações na gravidez

   Entrega

   • Idade gestacional ao nascer
   • indução do parto
   • Instrumentação, cesariana (aguda/eletiva)
   • Modo de entrega
   • Neonatal
   • Status (vivo/morto)
   • Admissão em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (dias)
   • Índice de Apgar
   • pH do cordão umbilical
   • Sexo
   • Peso ao nascer, comprimento, perímetro cefálico e abdominal
   • glicemia de 2 horas
   • Placenta
   • Peso, relatório de patologia

   Marcadores de sangue do cordão umbilical Uma amostra de sangue do cordão umbilical será coletada quando as amostras de sangue de rotina para análise de pH forem coletadas. Esta amostra de sangue adicional será armazenada em um biobanco para pesquisas futuras, com relação ao metabolismo da glicose fetal, crescimento fetal e função placentária, se a mulher permitir.

   Exame histopatológico da placenta Um patologista treinado examinará todas as placentas após o nascimento. O exame será feito de acordo com o protocolo padrão nacional. O exame patológico da placenta inclui avaliação macroscópica e microscópica para sinais de má perfusão materna e/ou fetal que indicam disfunção placentária. O patologista não terá acesso às informações clínicas - exceto a idade gestacional no nascimento. Uma biópsia da placenta será armazenada em um biobanco para pesquisas futuras se a mulher der permissão.

   Cálculo de poder Devido à falta de presunções para cálculos de poder, o número de mulheres a serem incluídas neste estudo é baseado no número estimado de mulheres disponíveis e na relevância clínica.

   AaUH é um centro terciário para diabetes na gravidez. O número total de entregas é de 3700 pr. ano, e o número de gestações complicadas por diabetes pré-gestacional a cada ano é de cerca de 60. Estudos clínicos anteriores sobre ressonância magnética da placenta realizados na AaUH demonstraram uma taxa de sucesso de inclusão de 70%. Assim, deve ser viável incluir o número estimado de participantes durante o período de recrutamento de 2 anos.

   Ética e riscos

   Tratamento de dados Os dados pessoais são anonimizados por um número de identificação criptografado e os dados são armazenados no Aalborg University Hospital em um armário trancado em uma sala trancada em um dispositivo bloqueado por um código. Um banco de dados de ressonância magnética é estabelecido no RedCap.

   A coleta de dados é aprovada por uma notificação regional à Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados. Todos os dados serão tratados em conformidade com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD) e a Lei de Proteção de Dados.

   Segurança da ressonância magnética A ressonância magnética é um método amplamente utilizado para examinar o feto se houver alguma malformação estrutural (p. cerebral) ou distúrbios invasivos da placenta durante o exame de ultrassom. Em seguida, uma ressonância magnética com campo magnético de 1,5 Tesla é realizada para fornecer informações adicionais ao ultrassom feito anteriormente. Os dados atuais não documentaram quaisquer efeitos nocivos da ressonância magnética durante a gravidez e nenhum estudo mostrou qualquer associação entre a ressonância magnética e o resultado fetal adverso. Os potenciais efeitos nocivos são discutidos abaixo.

   • Ruído acústico O scanner de ressonância magnética gera ruído na faixa de 80 a 120 dB durante a aquisição de imagens. A proteção auricular é recomendada para adultos neste nível de ruído. O feto é protegido pelo abdome materno e pelo líquido amniótico, o que reduz a exposição fetal ao ruído em pelo menos 30 dB . A Autoridade Dinamarquesa para o Ambiente de Trabalho sugere que 85 dB durante um dia de trabalho para mulheres grávidas pode afetar o feto. Nenhum estudo mostrou deficiência auditiva de fetos expostos a ressonância magnética de 1,5 T durante a gravidez.
   • Radiação e campos magnéticos estáticos A RM não envolve radiação ionizante. Campos magnéticos estáticos podem interagir com tecidos vivos de várias maneiras, sendo um mecanismo importante a indução magnética, que pode criar correntes elétricas movendo eletrólitos nos vasos sanguíneos. Nenhuma alteração na frequência cardíaca ou na pressão arterial sistólica/diastólica foi demonstrada quando humanos foram expostos a 8 T por 1 hora. Da mesma forma, estudos usando cardiotocografia não demonstraram efeitos sobre a frequência cardíaca fetal durante a ressonância magnética. Outro mecanismo é o efeito magneto-mecânico do campo magnético estático, que induz a reorientação das moléculas. No entanto, o efeito magneto-mecânico é considerado muito pequeno para afetar o tecido humano in vivo, uma vez que o tecido humano não contém fortes componentes ferromagnéticos. De acordo com uma revisão da Comissão Internacional de Proteção contra Radiação Não Ionizante (ICNRIP), nenhum efeito consistente da exposição a campos magnéticos estáticos na reprodução e desenvolvimento foi observado em espécies de mamíferos.
   • Calor nos tecidos Os pulsos de radiofrequência usados ​​para gerar as imagens de RM podem depositar calor nos tecidos. Portanto, durante a aquisição da ressonância magnética, uma taxa de absorção específica (valor SAR, Watt/kg) é calculada para evitar o aquecimento do tecido. O valor SAR estimará a quantidade de energia térmica conduzida e se correlaciona com o calor do tecido depositado. O valor SAR está diretamente correlacionado com o tempo da varredura MRI. De acordo com as recomendações da Comissão Internacional de Proteção contra Radiação Não Ionizante (ICNIRP), o valor SAR de corpo inteiro deve ser mantido abaixo de 2 W/kg durante uma varredura de uma hora equivalente a um aumento na temperatura do tecido adulto de 0,5°C e um aumento da temperatura fetal para menos de 38°C. Dentro de um sistema de ressonância magnética de 1,5 T, o valor de SAR de pico fetal é aproximadamente 50% daquele gerado na mãe e usando sequências padrão a 1,5 T por menos de uma hora, o valor de SAR não excede o valor máximo recomendado, nem para a mãe nem o feto.

   Segurança do ultrassom Os efeitos térmicos do exame de ultrassom foram investigados e uma elevação de temperatura de 1,5°C é geralmente considerada como o limite e seguro para o feto.

   O Índice Térmico (IT) é a previsão do aumento de temperatura no tecido dentro do feixe de ultrassom. O TI depende da frequência do ultrassom, do foco do feixe e da duração da exposição. A perfusão, a absorção e a reflexão do tecido afetam a temperatura do tecido. TI é um risco relativo para o aumento de temperatura e é expresso como TI = 1,0 se o feixe de ultrassom pode causar um aumento de temperatura de 1°C. Uma elevação de mais de 1°C no tecido pode causar efeitos biológicos42. O TI permanece muito baixo e abaixo de 1,0 durante exames ultrassonográficos obstétricos de rotina.

   Nenhum efeito adverso em humanos foi demonstrado quando exposto ao ultrassom diagnóstico.

   Considerações éticas da pesquisa Nenhum dos exames durante este projeto causará efeito prejudicial nem para a gestante nem para o feto. A mulher deve frequentar o programa regular de cuidados pré-natais. Nenhum dos exames durante este projeto afetará ou atrasará as decisões clínicas.

   A ressonância magnética fetal e placentária ponderada em T2* longitudinal, a ressonância magnética volumétrica e a ressonância magnética cardíaca materna são todos métodos que precisam ser validados em gestações com diabetes. Portanto, a análise de dados de ressonância magnética é cega para informações clínicas e a ressonância magnética não contribuirá para nenhuma decisão clínica durante a gravidez atual. No entanto, o conhecimento obtido por este estudo pode melhorar o atendimento pré-natal geral em uma perspectiva mais longa.

   Perspectivas clínicas As mulheres grávidas com diabetes possuem um grupo em particular de alto risco de complicações da gravidez relacionadas com a placenta. A ressonância magnética pode melhorar o atendimento pré-natal, pois os métodos atuais baseados em medições ultrassonográficas do crescimento fetal e da circulação fetal são inadequados. A ressonância magnética fornece estimativas precisas de oxigenação fetal, função placentária e função cardíaca materna para apoiar as decisões obstétricas.

   A identificação precoce e precisa da patologia na gravidez com diabetes pode facilitar decisões obstétricas importantes sobre o início da terapia com insulina e o momento do parto. Isso é muito importante para garantir o nascimento vaginal de um bebê saudável e de tamanho normal a termo.

   Compensação Este projeto é coberto pela Associação de Compensação de Pacientes.