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Sacubitril/缬沙坦对比缬沙坦治疗射血分数改善的心力衰竭 (PROSPER-HF)

2021年8月17日 更新者：Jin-Oh Choi、Samsung Medical Center

沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦对射血分数改善的心力衰竭结局的前瞻性比较：初步研究

心力衰竭 (HF) 是一种慢性疾病，会导致心肌衰弱或心腔内压力异常，导致呼吸困难、腿部水肿或疲劳。 HF 的一个子类显示心肌收缩力降低，这由左心室射血分数 (LVEF) 表示。 缬沙坦是一种血管紧张素 II 受体阻滞剂，是治疗心力衰竭的主要药物类别。 沙库巴曲/缬沙坦是 2 种药物的组合，被归类为一类称为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNI) 的新型药物。 尽管这些药物都是 LVEF 降低的 HF 的一线治疗药物，但最近的指南鼓励在有持续症状的患者中使用沙库巴曲/缬沙坦。 成功治疗后，一些患者的 LVEF 恢复。 在这些患者中，也称为射血分数改善的心力衰竭 (HFiEF)，尚不清楚继续使用沙库巴曲/缬沙坦或缬沙坦治疗是否对心力衰竭复发或 LVEF 恶化有益。 因此，研究人员旨在通过观察心力衰竭血液检测标志物（脑利钠肽 N-末端激素原；NT-proBNP）的变化，确定 HFiEF 患者 1 年后沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦治疗的临床结果是否不同) 和 HF 恶化定义为 LVEF 降低、充血症状、因 HF 住院或死亡。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

一、研究背景与研究目的 心力衰竭(heart failure，HF)是由于心肌结构或功能异常或心内压升高，导致心输出量低或充血的症状和体征，如呼吸困难、外周水肿、颈静脉压升高、肺充血和疲劳。 2013 年美国心脏病学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 指南将左心室射血分数 (HFrEF) 降低的 HF 定义为 LVEF <40%。 最近的指南建议使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNI)、β 受体阻滞剂 (BB)、醛固酮拮抗剂 (AA) 和钠-葡萄糖共转运蛋白HFrEF 患者中的 -2 抑制剂 (SGLT2i)。 ACEI/ARB/ARNI 统称为肾素-血管紧张素系统 (RAS) 阻滞剂，被认为是治疗 HFrEF 中最重要的药物类别，最近，ARNI 越来越成为首选药物。 与 HFrEF 的初始治疗不同，对 LVEF 恢复的患者的继续治疗尚未确定。 在这些被称为射血分数改善的心力衰竭 (HFiEF) 的患者中，尚不清楚继续使用沙库巴曲/缬沙坦或缬沙坦治疗是否对心力衰竭复发或 LVEF 恶化有益。 因此，研究人员旨在通过观察血清脑钠肽 N 末端激素原 (NT-proBNP) 的变化和 HF 的临床复发，确定沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦治疗在 HFiEF 患者 1 年后的临床结果是否存在差异.

2.注册因素

  1. 将通过将数据与电子病历以及纸质和电子病例报告表进行比较来验证源数据。
  2. 给出了每个变量的详细描述的数据字典。
  3. 通过双样本 t 检验比较两组在基线时和 12 个月后的平均 NT-proBNP 水平来计算样本量评估（双侧，效应量 = 0.6，I 类错误 = 0.05， II 类错误=0.8， 分配比例=1）。 以 10% 的退出率计算，每组需要 50 名患者。 由于沙库巴曲/缬沙坦或缬沙坦对 HFiEF 中 NT-proBNP 的改变很少见报道，根据 TRED-HF 研究 (Lancet. 2019 年 1 月 5 日； 393(10166):61) 用作影响大小的参考。 该参考文献是每组 25 名患者的小型研究。 因此，根据研究人员的直觉，用于计算的效应大小被修改为 0.6 而不是 0.8。
  4. 计划缺失数据：为避免数据不可用，将监控临床就诊，并会就错过的预约打电话。 参与的调查人员将通过定期会议讨论无法解释或超出范围的结果。
  5. 统计分析 基于意向治疗分析，主要结果（NT-proBNP 变化）将进行对数转换并通过配对 t 检验进行比较。 基线特征将根据初始药物分配呈现，并与连续变量的 Mann-Whitney 检验或分类变量的 Fisher 精确检验进行比较。 数据以中位数和 IQR 或 n (%) 的形式呈现。 将使用 Kaplan-Meier 生存图以图形方式显示每组次要终点的发生情况，并与对数秩检验进行比较。 Cox 比例风险模型将用于研究每组患者中 NT-proBNP 水平恶化或临床不良事件发生的预测因子。 小于 0.05 的 p 值将被视为显着。

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

100

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

取样方法

概率样本

研究人群

  1. 对所有符合条件的患者进行了连续的参与者抽样。
  2. 患者在韩国首尔一家顶级三级医院的心力衰竭专业诊所就诊。 患者在地理上分布于全国，并表现出广泛的临床表现。

描述

纳入标准：（和）

  • 患者有心衰病史伴 EF 降低（HFrEF；LVEF <40%）并接受沙库巴曲/缬沙坦治疗至少 3 个月，之后显示 LVEF 改善至 >40% 和 NYHA 功能分级 I 或 II 的症状
  • 窦性心律的血清 NT-proBNP 水平 < 400 pg/dL，心房颤动的血清 NT-proBNP 水平 < 600 pg/dL
  • 服用稳定剂量利尿剂 1 周的患者

排除标准：（或）

  • 入组前30天内因心衰住院史
  • 入组前30天内有急性冠脉综合征（急性心肌梗死或不稳定型心绞痛）、经皮冠状动脉介入治疗或心脏手术史
  • 筛选前 90 天内心脏再同步化治疗史
  • 入组后 90 天内计划进行经皮或外科冠状动脉血运重建术，或心脏大手术（冠状动脉搭桥术、瓣膜成形术、机械心脏支持或心脏移植）
  • 对包括 ACEI 或 ARB 在内的 RAS 阻滞剂禁忌或有过敏史
  • 使用强心药
  • 生存估计 < 3 个月
  • 其他被主治医师认为不合适的

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 观测模型：病例对照
  • 时间观点：预期

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
沙库巴曲/缬沙坦
在沙库巴曲缬沙坦治疗 > 3 个月后 LVEF 改善 >40% 后继续接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者。 剂量和滴定时间表将由主治医师酌情决定。
药品：沙库巴曲缬沙坦
作为常规医疗护理的一部分，参与者将接受个性化的剂量和滴定，并且将研究效果至少 12 个月。 研究者不会为研究参与者分配特定的干预措施。
其他名称：
  • 乐曲
缬沙坦
在沙库巴曲/缬沙坦治疗 > 3 个月后 LVEF 改善 >40% 后继续接受缬沙坦治疗的患者。 剂量和滴定时间表将由主治医师酌情决定。
药品：缬沙坦
作为常规医疗护理的一部分，参与者将接受个性化的剂量和滴定，并且将研究效果至少 12 个月。 研究者不会为研究参与者分配特定的干预措施。
其他名称：
  • 代万

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
NT-proBNP 浓度的变化
大体时间：基线、6个月、12个月
皮克/毫升
基线、6个月、12个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
心力衰竭复发
大体时间：6个月和12个月

以下一项或多项：

  1. LVEF <40% 通过心脏影像学检查，包括但不限于：超声心动图、心脏磁共振成像
  2. 症状性充血性心力衰竭：心力衰竭的症状和体征，如呼吸困难、水肿、腹部胀满和疲劳
6个月和12个月
因心力衰竭 (HHF) 住院
大体时间：6个月和12个月
因急性失代偿性心力衰竭住院
6个月和12个月
心力衰竭导致的死亡
大体时间：6个月和12个月
心力衰竭是直接或促成死亡的原因。
6个月和12个月
死亡
大体时间：6个月和12个月
全因死亡率
6个月和12个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
左心室 (LV) 射血分数（LVEF，百分比）
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月

基于超声心动图的测量具有以下优先级

  1. 改进的辛普森法
  2. 由合格的超声心动图专家进行视觉评估
  3. M型
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
LV 收缩末期维度（LVESD，mm）
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月

基于超声心动图的测量具有以下优先级

  1. 胸骨旁长轴观的 M 模式
  2. 胸骨旁长轴视图的二维卡尺
  3. 胸骨旁短轴观的 M 模式
  4. 胸骨旁短轴视图的二维卡尺
  5. 任何其他视图的二维卡尺
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
LV 舒张末期尺寸（LVEDD，mm）
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月

基于超声心动图的测量具有以下优先级

  1. 胸骨旁长轴观的 M 模式
  2. 胸骨旁长轴视图的二维卡尺
  3. 胸骨旁短轴观的 M 模式
  4. 胸骨旁短轴视图的二维卡尺
  5. 任何其他视图的二维卡尺
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
LV 质量指数 (LVMI; g/m^2)
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月

根据超声心动图通过以下测量计算。

公式：LVMI = LV 质量 / BSA

  • {(0.8 * [1.04 * ((LVEDD + IVSd + PWd)^3 - LVEDD^3)]) + 0.6} / BSA

IVSd：室间隔尺寸（mm）* PWd：LV 后壁尺寸（mm）* BSA：体表面积（kg/m^2）根据超声心动图时的体重（kg）和身高（m）计算（BSA =体重/（身高）^2

* LVEDD、IVSd、PWd 的测量具有以下优先级

  1. 胸骨旁长轴观的 M 模式
  2. 胸骨旁长轴视图的二维卡尺
  3. 胸骨旁短轴观的 M 模式
  4. 胸骨旁短轴视图的二维卡尺
  5. 任何其他视图的二维卡尺
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
左心房容积指数 (LAVI, ml/m^2)
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月

LAVI = LA 体积 (ml) /BSA (m^2)

  1. LA 体积是通过双平面面积长度法在顶端 4 室和顶端 2 室视图中测量的，如下所述：

    （Eur J 超声心动图。 2008 年 5 月；9(3)：351-5。 doi：10.1016/j.euje.2007.05.004。 Epub 2007 年 7 月 23 日。) LA 体积 = (0.85 × A1 × A2)/(L1 -L2 /2)。

  2. BSA：体表面积（kg/m^2）根据超声心动图时的体重（kg）和身高（m）计算（BSA = 体重/（身高）^2
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
E/E'比率
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月
基于超声心动图的测量 E：二尖瓣流入速度的脉冲波多普勒 E'：舒张早期二尖瓣环速度的组织多普勒
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
右心室收缩压（RVSP，mmHg）
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月

基于连续波多普勒超声心动图测量的三尖瓣反流射流最大速度 (TR Vmax) 估算的右心室收缩压 (RVSP)。

修改后的伯努利方程：RVSP = 4V^2 + RA 压力(*)

* RA 压力 (mmHg) 由以下估算：

  1. RAP=5 当下腔静脉 (IVC) 直径 =< 2.1cm 且无过多
  2. RAP=10 当 IVC =< 2.1cm 且存在过多时
  3. RAP=10 当 IVC > 2.1cm 且异常消失时
  4. 当 IVC > 2.1cm 且存在过多时，RAP=15。
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
LV 4 维应变（百分比）
大体时间：6 个月（可选，个性化）和 12 个月

使用带有 2.5-3.6 MHz 4 维体积传感器的 Vivid E9、E90、E95 超声系统（GE Healthcare，Chicago，IL，USA），在呼气末呼吸暂停期间从顶端位置获得 4D 全体积扫描. 从十二层显示模式，检查者确保整个 LV 结构包含在 4D 全体积图像中。 要求帧速率超过心率 (HR) 的 40%。 全局应变值，包括 LV GLS、GRS、GCS 和 GAS，由软件自动计算。 具体技术在 (Eur J Echocardiogr. 2011 年 1 月；12(1)：26-32。 doi：10.1093/ejechocard/jeq095。电子版 2010 年 8 月 24 日。）

* GLS = 整体纵向应变； GRS = 全局径向应变； GCS = 整体圆周应变； GAS = 全局区域应变；
6 个月（可选，个性化）和 12 个月
血红蛋白的变化 (g/dL)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
白蛋白的变化 (g/dL)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
总胆红素的变化 (mg/dL)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
空腹血糖变化 (mg/dL)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
血尿素氮变化 (mg/dL)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
肌酐变化 (mg/dL)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
估计 GFR 的变化 (ml/min/1.73m^2)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月

通过 CKD-EPI 方程计算的时间段之间实验室值的变化

CKD-EPI eGFR(mL/min/1.73m^2) = A × (Scr/B)^C × 0.993^(age) ，其中 A、B 和 C 如下：

女性 Scr ≤0.7； A = 144，B = 0.7，C = -0.329 Scr≤0.9； A = 141，B = 0.9，C = -0.411

男性 Scr >0.7； A = 144，B = 0.7，C = -1.209 比重>0.9； A = 141，B = 0.9，C = -1.209
基线、6 个月和 12 个月
钠的变化 (mmol/L)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
钾的变化 (mmol/L)
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
血红蛋白 A1c 的变化（百分比）
大体时间：基线、6 个月和 12 个月
时间段之间实验室值的变化
基线、6 个月和 12 个月
停用研究药物的原因
大体时间：6个月和12个月

从以下选项中选择一个答案：

  1. 心源性休克：持续性低血压（SBP<90mmHg 或 MAP 下降 30mmHg）且心脏指数 < 1.8L/min/m2 无支持（< 2.2 有支持）
  2. 非心源性休克：持续性低血压和组织灌注不足 (*)，不包括心源性休克
  3. 药物不耐受 - “直立性低血压”或“其他”
  4. 肾功能不全 (**)
  5. 切换到其他 RAS 阻止程序 - 在自由文本中指定原因
  6. 决定进行其他高级心脏治疗：左心室辅助装置、心脏移植。
  7. 其他（自由文本）

[*] 休克定义见 (N Engl J Med 2013; 369:1726-1734)。 [**] 肾功能障碍定义为：

  1. 急性肾损伤 (AKI)，由 KDIGO (Kidney Int Suppl. 2012；2（增刊 1）：8.）
  2. CKD 进展定义为：eGFR 持续降低 15 mL/min/1.73 m2（或 CKD 分期改变），或 <10 mL/min/1.73 m2（或开始透析）。
6个月和12个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Samsung Medical Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年3月16日

初级完成 (预期的)

2024年2月1日

研究完成 (预期的)

2025年2月1日

研究注册日期

首次提交

2021年2月25日

首先提交符合 QC 标准的

2021年3月16日

首次发布 (实际的)

2021年3月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年8月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年8月17日

最后验证

2021年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2020-08-082

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

IPD 计划说明

访问标准尚未讨论。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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