Turner 和 Klinefelter 治疗目标研究 (TAKTT)

理由：特纳和克兰费尔特综合征（TS 和 KS）患者的健康相关生活质量 (HRQoL) 受损。 尚不清楚使这些综合征患者的 HRQoL 最大化的最佳内分泌治疗目标值是多少。 因此，将在大型 TS 和 KS 患者队列中研究 HRQoL 与生化参数之间的关系。 这些信息将提供重要的见解，有助于改善这些患者的内分泌治疗和 HRQoL。

研究目的：探讨 TS 和 KS 患者生化参数与 HRQoL 的关系。

假设：生化参数与 TS 和 KS 患者的 HRQoL 相关。

研究设计：横断面、观察性、多中心研究

研究人群：18 岁或以上的 KS 或 TS 患者 方法和程序：要测量疲劳，将使用检查表个人强度 (CIS-20)，对于 QoL，将使用 5 级 EQ-5D (EQ-5D-L5)用于强调感知压力量表 (PSS) 和头发皮质醇水平。 对于患有 KS 的患者，来自 Liebowitz 社交焦虑量表 (LSAS) 的焦虑量表将用于测量社交焦虑。 为了测量 KS 患者长期暴露于睾酮的情况，将测量头发中的睾酮浓度。 对于 KS 患者，问卷中的所有问题都将在门诊就诊期间进行口头讨论。 常规抽血时多采集一管血和一缕头发。 所有其他变量已经成为标准患者护理的一部分，并且可以在患者记录中找到。 对于 TS 患者，包括问卷和实验室值在内的所有信息都已经可用，并将从临床记录中收集。

主要研究参数/终点：通过问卷测量的不同激素参数与 ​​HRQoL 之间的关系。 将在 KS 中研究的主要激素参数是头发中的睾酮。 对于特纳综合征患者，将研究已经收集的游离甲状腺素 (FT4)、促甲状腺激素 (TSH) 和肝酶。 EQ-5D-L5 评分与头发中的睾酮（KS 患者）和甲状腺激素状态（TS 患者）之间的关系是主要结果。

目标：

主要目标：

探讨 TS 患者甲状腺激素状态*与通过 EQ-5D-5L 测量的 QoL 之间的关系。

探讨 KS 患者头发中睾酮浓度与 EQ-5D-5L 测量的 QoL 之间的关系。

次要目标：

对于 TS：

甲状腺激素状态*与 CIS-20 和 PSS 评分之间的关​​系。 肝酶**与 EQ-5D-5L、CIS-20 和 PSS 评分之间的关​​系。

头发皮质醇水平与 EQ-5D-5L、CIS-20 和 PSS 评分之间的关​​系。

对于堪萨斯州：

头发中睾酮浓度与 CIS-20、LSAS 和 PSS 评分之间的关​​系。

头发皮质醇水平与 EQ-5D-5L、CIS-20、LSAS 和 PSS 评分之间的关​​系。

*由以下6类组成的变量：

• 显性甲亢（FT4>25pmol/L 和 TSH<0.4mU/L）
• 显性甲状腺功能减退症（FT4 <11 pmol/L 和 TSH >4.3 mU/L）
• TSH <10mU/L（FT4 11-25 pmol/L 和 TSH 4,3-10mU/L）的亚临床甲状腺功能减退症
• TSH >10mU/L 的亚临床甲状腺功能减退症（FT4 11-25 pmol/L 和 TSH > 10mU/L）
• 亚临床甲亢（FT4 11-25 pmol/L 和 TSH <0.4 mU/L）

• 甲状腺功能正常（FT4 11-25 pmol/L 和 TSH 0,4- 4,3 mU/L）

  • 天冬氨酸氨基转移酶 (ASAT)、丙氨酸氨基转移酶 (ALAT)、碱性磷酸酶 (ALP)、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT)、胆红素、乳酸脱氢酶 (LDH)

学习规划：

2. 研究设计 本研究是一项多中心横断面队列研究，伊拉斯谟医学中心 (EMC)、VU 大学医学中心 (VUmc) 和阿姆斯特丹医学中心 (AMC) 作为贡献中心。 研究持续时间为26个月。

将收集以下数据：实验室值、疲劳评分、HRQoL 评分、压力评分、出生日期、诊断年龄、身高、体重、药物使用、遗传背景、合并症。 所有信息都已在 TS 患者的临床记录中提供。 对于具有 HRQoL 信息的 KS 患者，需要收集疲劳和压力评分。 还将收集一缕头发来测量头发中的长期睾丸激素和皮质醇水平，以及一根额外的血液用于储存。 这管血液稍后可用于确定雄激素受体中的 CAGn 多态性，请参见下面的段落。 KS 患者每隔一两年到 AMC、VUmc 或 EMC 的门诊诊所拜访内分泌学家，并在与内分泌学家预约后立即询问问卷中的所有问题。 执行研究员将出现在门诊诊所以获得知情同意并询问所有问题。 每次访问标准患者护理时，都会定期评估所需的所有实验室值，然后从临床记录中收集。

2.1 实验室值

实验室成果：

对于 KS：促黄体激素 (LH)、促卵泡激素 (FSH)、血液中的睾酮以及头发中的睾酮和皮质醇水平。

对于 TS：促甲状腺激素 (TSH)、游离 T4 (fT4) 和肝酶：天冬氨酸氨基转移酶 (ASAT)、丙氨酸氨基转移酶 (ALAT)、碱性磷酸酶 (ALP)、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT)、胆红素、乳酸脱氢酶 ( LDH) 和头发中的皮质醇水平。

2.2 基因型 在 80-90% 的病例中存在的经典 KS 形式由 47,XXY 核型定义。 高级非整倍体（例如 48,XXXY 或 48,XXYY)，X 染色体结构异常（例如 47,iXq,Y) 或镶嵌现象（例如 47,XXY/46,XY) 占其余 10-20% 的情况。

TS 患者中最常见的遗传背景是 45,X 核型，它存在于大约 60% 的 TS 患者中。 大约 20% 的 TS 病例是由 45X/46,XX 嵌合体引起的，X 染色体结构异常解释了最后 20%。 (26) 由于遗传背景影响表型，将收集来自临床记录的核型信息。

2.3 调查问卷个人强度检查表 (CIS-20) 要测量疲劳，将使用检查表个人强度 (CIS-20)。 CIS-20 包含 20 个问题，用于测量受试者在过去两周内经历的疲劳程度。 受试者必须在 7 点李克特量表上指出每个陈述在多大程度上适用于他或她。 CIS-20 由 4 个分量表组成：主观疲劳（8 个问题）、注意力（5 个问题）、动机（4 个问题）和活动（3 个问题）。 CIS-20 问卷已在多个人群中得到验证，并已被证明是用于评估疲劳的有效且可靠的问卷。 只要出版物中包含对两篇文章的参考，CIS-20 问卷的使用是免费的。

5 级 EQ-5D (EQ-5D-L5) 要评估 HRQoL，将使用 EQ-5D-L5 问卷。 该问卷由两部分组成：EQ-5D 描述系统和 EQ 视觉模拟量表 (EQ VAS)。 在描述性系统中，要求患者对他或她在以下五个方面遇到的问题进行评分：行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。 可以将这五个维度的分数组合起来，得到一个描述受访者健康状况的数字。 EQ VAS 也是健康结果的衡量标准。 要求患者在视觉模拟量表上指出他或她认为自己的健康状况有多好。 提供了荷兰一般人群的参考值。

感知压力量表 (PSS) 要测量压力，将使用 PSS 问卷。 PSS 由 10 个问题组成，这些问题衡量受试者在前一个月的某些事件之后或期间所经历的压力程度。 PSS 已被证明是一种有效的感知压力测量方法，具有良好的心理测量特性。

Liebowitz 社交焦虑量表 (LSAS) 为了测量 Klinefelter 综合征患者的社交焦虑，将使用 LSAS。 LSAS 被广泛用于测量社交焦虑。 它由两个分量表组成：焦虑量表和回避量表。 要求受访者对他们在 24 种社交场合中的恐惧和回避程度进行评分。 研究表明良好的心理测量特性。 仅使用焦虑量表来最大程度地减少患者的负担。

2.4 雄激素受体CAGn多态性 Zitzmann等人的研究。表明雄激素受体 CAG 重复与雄激素作用之间存在关联。 CAGn 长度较短的 KS 男性似乎男性乳房发育较少、睾丸较大且骨密度较高。 当 CAGn 长度较短的 KS 男性接受睾酮替代疗法时，他们表现出更好的 LH 水平抑制、前列腺生长和更高的血红蛋白浓度。 然而，Valente 等人最近的一项研究。由于雄激素受体上的 CAGn 长度变化，在 KS 患者中没有显示相关的临床差异。 因此，目前尚不清楚 CAG 重复是否具有临床重要性。 当这些 CAGn 多态性的作用得到澄清时，将收集并储存血液样本（血沉棕黄层），以便能够测量雄激素受体 CAG 重复。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：

对于 KS 患者：参与没有任何风险。 所有测量都将在门诊诊所计划就诊后立即进行。 所有患有 KS 的受试者需要回答 4 份问卷的问题，大约需要 30 分钟（包括收集知情同意书）。 在门诊就诊期间，已经对测量的生化参数进行了常规评估。 只会收集和储存一管额外的血液。 将在抽血期间收集血液，以评估标准护理所需的实验室值。 还会收集一根头发。因此负担很小。

对于 TS 患者：对于 TS 患者，所有信息均已提供。 因此不会有任何负担或风险。

对参与者没有直接的好处，但由于这项研究的结果，所有 KS 和 TS 患者将来都可以从更好的激素治疗中受益。 当问卷显示存在严重的心理问题时，将给予心理关怀。