Studio sull'obiettivo del trattamento di Turner e Klinefelter (TAKTT)

Razionale: la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) è compromessa nei pazienti con sindrome di Turner e Klinefelter (TS e KS). Non è noto quali siano i valori target ottimali del trattamento endocrino che massimizzano la HRQoL nei pazienti con queste sindromi. Pertanto la relazione tra HRQoL e parametri biochimici sarà studiata in ampie coorti di pazienti con TS e KS. Queste informazioni forniranno informazioni essenziali che aiuteranno a migliorare il trattamento endocrino e la HRQoL in questi pazienti.

Obiettivi della ricerca: Esplorare la relazione tra parametri biochimici e HRQoL in pazienti con TS e KS.

Ipotesi: i parametri biochimici sono correlati alla HRQoL nei pazienti con TS e KS.

Disegno dello studio: studio trasversale, osservazionale, multicentrico

Popolazione in studio: pazienti con KS o TS, di età pari o superiore a 18 anni Metodi e procedure: per misurare la fatica verrà utilizzata la Checklist Individual Strength (CIS-20), per la QoL verrà utilizzata l'EQ-5D a 5 livelli (EQ-5D-L5) essere utilizzato e per lo stress la scala dello stress percepito (PSS) e i livelli di cortisolo nei capelli. Per i pazienti con KS verrà utilizzata la scala dell'ansia della scala dell'ansia sociale di Liebowitz (LSAS) per misurare l'ansia sociale. Per misurare l'esposizione a lungo termine al testosterone nei pazienti con KS, verranno misurate le concentrazioni di testosterone nei capelli. Per i pazienti con KS, tutte le domande dei questionari saranno discusse oralmente durante una visita all'ambulatorio. Una provetta di sangue in più e una ciocca di capelli verranno raccolti durante il prelievo di sangue di routine. Tutte le altre variabili fanno già parte della cura standard del paziente e sono disponibili nelle cartelle cliniche del paziente. Per i pazienti con TS tutte le informazioni compresi i questionari ei valori di laboratorio sono già disponibili e saranno raccolte dalle cartelle cliniche.

Principali parametri/endpoint dello studio: la relazione tra i diversi parametri ormonali e la HRQoL misurata dai questionari. Il principale parametro ormonale che verrà studiato in KS è il testosterone nei capelli. Per i pazienti con sindrome di Turner, verranno studiati la tiroxina libera (FT4), l'ormone stimolante la tiroide (TSH) e gli enzimi epatici, che sono già stati raccolti. Le relazioni tra il punteggio EQ-5D-L5 e il testosterone nei capelli (nei pazienti con KS) e lo stato dell'ormone tiroideo (nei pazienti con TS) sono gli esiti primari.

Obiettivi:

Obiettivo primario:

Esplorare la relazione tra lo stato dell'ormone tiroideo* e la QoL misurata dall'EQ-5D-5L nei pazienti con TS.

Per esplorare la relazione tra le concentrazioni di testosterone nei capelli e la QoL misurata dall'EQ-5D-5L nei pazienti con KS.

Obiettivo/i secondario/i:

Per ST:

La relazione tra lo stato dell'ormone tiroideo* e i punteggi CIS-20 e PSS. La relazione tra gli enzimi epatici** e i punteggi EQ-5D-5L, CIS-20 e PSS.

La relazione tra i livelli di cortisolo nei capelli e i punteggi EQ-5D-5L, CIS-20 e PSS.

Forchette:

La relazione tra le concentrazioni di testosterone nei capelli e i punteggi CIS-20, LSAS e PSS.

La relazione tra i livelli di cortisolo nei capelli e i punteggi EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS e PSS.

*Variabile composta dalle seguenti 6 categorie:

• Ipertiroidismo conclamato (FT4>25pmol/L e TSH<0,4mU/L)
• Ipotiroidismo conclamato (FT4 <11 pmol/L e TSH >4,3 mU/L)
• Ipotiroidismo subclinico con TSH <10 mU/L (FT4 11-25 pmol/L e TSH 4,3-10 mU/L)
• Ipotiroidismo subclinico con TSH > 10 mU/L (FT4 11-25 pmol/L e TSH > 10 mU/L)
• Ipertiroidismo subclinico (FT4 11-25 pmol/L e TSH <0,4 mU/L)

• Eutiroidismo (FT4 11-25 pmol/L e TSH 0,4-4,3 mU/L)

  • aspartato aminotransferasi (ASAT), alanina aminotransferasi (ALAT), fosfatasi alcalina (ALP), gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), bilirubina, lattato deidrogenasi (LDH)

Disegno dello studio:

2. DISEGNO DELLO STUDIO Questo studio è uno studio di coorte trasversale multicentrico con l'Erasmus Medical Center (EMC), il VU University Medical Center (VUmc) e l'Amsterdam Medical Center (AMC) come centri che contribuiscono. La durata dello studio è di 26 mesi.

Verranno raccolti i seguenti dati: valori di laboratorio, punteggi di affaticamento, punteggi HRQoL, punteggi di stress, data di nascita, età alla diagnosi, altezza, peso, uso di farmaci, background genetico, comorbidità. Tutte le informazioni sono già disponibili nelle cartelle cliniche dei pazienti con TS. Per i pazienti con KS è necessario raccogliere informazioni su HRQoL, punteggi di affaticamento e stress. Verranno raccolti anche una ciocca di capelli per misurare i livelli di testosterone e cortisolo a lungo termine nei capelli e un tubo extra di sangue per la conservazione. Questa provetta di sangue potrebbe essere successivamente utilizzata per determinare il polimorfismo CAGn nel recettore degli androgeni, vedere il paragrafo seguente. I pazienti con KS visitano un endocrinologo presso la clinica ambulatoriale dell'AMC, VUmc o EMC ogni uno o due anni e verranno poste tutte le domande dei questionari subito dopo l'appuntamento con l'endocrinologo. Il ricercatore esecutivo sarà presente presso l'ambulatorio per ottenere il consenso informato e porre tutte le domande. Tutti i valori di laboratorio necessari vengono regolarmente valutati ad ogni visita per la cura standard del paziente e successivamente raccolti dalle cartelle cliniche.

2.1 Valori di laboratorio

Esiti di laboratorio:

Per KS: ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH), testosterone nel sangue e livelli di testosterone e cortisolo nei capelli.

Per TS: ormone stimolante la tiroide (TSH), T4 libero (fT4) ed enzimi epatici: aspartato aminotransferasi (ASAT), alanina aminotransferasi (ALAT), fosfatasi alcalina (ALP), gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), bilirubina, lattato deidrogenasi ( LDH) e livelli di cortisolo nei capelli.

2.2 Genotipo La forma classica di SK, presente nell'80-90% dei casi, è definita da un cariotipo 47,XXY. Aneuploidie di grado superiore (ad es. 48,XXXY o 48,XXYY), cromosoma X strutturalmente anormale (es. 47,iXq,Y) o mosaicismi (es. 47,XXY/46,XY) costituiscono il restante 10-20 % dei casi.

Il background genetico più comune nei pazienti con TS è un cariotipo 45,X, che è presente in circa il 60% dei pazienti con TS. Circa il 20% dei casi di TS è causato da un mosaicismo 45X/46,XX e anomalie strutturali del cromosoma X spiegano l'ultimo 20%. (26) Poiché il background genetico influenza il fenotipo, verranno raccolte informazioni sul cariotipo dalle cartelle cliniche.

2.3 Questionari Checklist Individual Strength (CIS-20) Per misurare la fatica verrà utilizzata la Checklist Individual Strength (CIS-20). Il CIS-20 è composto da 20 domande che misurano la quantità di affaticamento sperimentato dal soggetto durante le ultime due settimane. Il soggetto deve indicare su una scala Likert a 7 punti in che misura ogni affermazione si applica a lui o lei. Il CIS-20 è composto da 4 sottoscale: fatica soggettiva (8 domande), concentrazione (5 domande), motivazione (4 domande) e attività (3 domande). Il questionario CIS-20 è stato validato in diverse popolazioni e si è dimostrato un questionario valido e affidabile per la valutazione della fatica. L'utilizzo del questionario CIS-20 è gratuito, purché nella pubblicazione sia incluso un riferimento a due articoli.

EQ-5D a 5 livelli (EQ-5D-L5) Per valutare la HRQoL verrà utilizzato il questionario EQ-5D-L5. Questo questionario è costituito da due componenti: il sistema descrittivo EQ-5D e la scala analogica visiva EQ (EQ VAS). Nel sistema descrittivo viene chiesto al paziente di valutare quanti problemi sperimenta nelle seguenti cinque dimensioni: mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio e ansia/depressione. I punteggi di queste cinque dimensioni possono essere combinati per ottenere un numero che descriva lo stato di salute del rispondente. L'EQ VAS è anche una misura dell'esito sanitario. Al paziente viene chiesto di indicare su una scala analogica visiva quanto ritiene buono il proprio stato di salute. Sono disponibili valori di riferimento per la popolazione generale olandese.

Scala dello stress percepito (PSS) Per misurare lo stress verrà utilizzato il questionario PSS. Il PSS è composto da 10 domande che misurano il grado di stress vissuto da un soggetto dopo o durante determinati eventi durante il mese precedente. Il PSS ha dimostrato di essere una misura valida per lo stress percepito con buone proprietà psicometriche.

Scala Liebowitz per l'ansia sociale (LSAS) Per misurare l'ansia sociale nei pazienti con sindrome di Klinefelter, verrà utilizzata la scala LSAS. L'LSAS è ampiamente utilizzato per misurare l'ansia sociale. Si compone di due sottoscale: la scala dell'ansia e quella dell'evitamento. Agli intervistati viene chiesto di valutare il loro livello di paura ed evitamento in 24 situazioni sociali. La ricerca mostra buone proprietà psicometriche. Verrà utilizzata solo la scala per l'ansia per ridurre al minimo il carico per il paziente.

2.4 Polimorfismo CAGn del recettore degli androgeni Uno studio di Zitzmann et al. ha mostrato un'associazione tra le ripetizioni CAG del recettore degli androgeni e l'azione degli androgeni. Gli uomini KS con una lunghezza CAGn più corta sembrano avere meno ginecomastia, testicoli più grandi e maggiore densità ossea. Quando gli uomini KS con una lunghezza CAGn più corta ricevono la terapia sostitutiva con testosterone, mostrano una migliore soppressione dei livelli di LH, crescita della prostata e concentrazioni di emoglobina più elevate. Tuttavia, uno studio più recente di Valente et al. non ha mostrato differenze cliniche rilevanti nei pazienti con KS a causa della variazione della lunghezza del CAGn sul recettore degli androgeni. Pertanto, al momento non è chiaro se le ripetizioni CAG abbiano un'importanza clinica. Verranno raccolti e conservati campioni di sangue (buffy coat) per poter misurare le ripetizioni CAG del recettore degli androgeni una volta chiarito il ruolo di questi polimorfismi CAGn.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

Per i pazienti con KS: non ci sono rischi associati alla partecipazione. Tutte le misurazioni avverranno subito dopo una visita programmata presso l'ambulatorio. Tutti i soggetti con KS devono rispondere alle domande di quattro questionari, che richiederanno circa 30 minuti (compresa la raccolta del consenso informato). I parametri biochimici misurati vengono già valutati di routine durante le visite ambulatoriali. Verrà raccolta e conservata solo una provetta di sangue in più. Il sangue verrà raccolto durante il prelievo di sangue per la valutazione dei valori di laboratorio necessari per le cure standard. Verrà raccolta anche una ciocca di capelli. L'onere è quindi minimo.

Per i pazienti con TS: Per i pazienti con TS tutte le informazioni sono già disponibili. Pertanto non ci sarà alcun onere o rischio.

Non vi è alcun beneficio diretto per i partecipanti, ma tutti i pazienti con KS e TS potrebbero beneficiare di un migliore trattamento ormonale in futuro grazie ai risultati di questo studio. Quando i questionari indicano gravi problemi psicologici, verrà offerta assistenza psicologica.