Badanie celu leczenia Turnera i Klinefeltera (TAKTT)

Uzasadnienie: Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) jest upośledzona u pacjentów z zespołem Turnera i Klinefeltera (TS i KS). Nie wiadomo, jakie są optymalne docelowe wartości leczenia hormonalnego, które maksymalizują HRQoL u pacjentów z tymi zespołami. Dlatego związek między HRQoL a parametrami biochemicznymi będzie badany w dużych kohortach pacjentów z ZT i KS. Informacje te dostarczą istotnych informacji, które pomogą poprawić leczenie hormonalne i HRQoL u tych pacjentów.

Cele badawcze: Zbadanie zależności między parametrami biochemicznymi a HRQoL u pacjentów z ZT i KS.

Hipoteza: Parametry biochemiczne są związane z HRQoL u pacjentów z ZT i KS.

Projekt badania: Przekrojowe, obserwacyjne, wieloośrodkowe badanie

Populacja badana: Pacjenci z KS lub ZT, 18 lat lub starsi Metody i procedury: Do pomiaru zmęczenia zostanie wykorzystana lista kontrolna indywidualnej siły (CIS-20), dla QoL 5-poziomowy EQ-5D (EQ-5D-L5) do oceny stresu Skala Odczuwanego Stresu (PSS) i poziom kortyzolu we włosach. W przypadku pacjentów z KS skala lęku ze skali lęku społecznego Liebowitza (LSAS) zostanie wykorzystana do pomiaru lęku społecznego. Aby zmierzyć długotrwałą ekspozycję na testosteron u pacjentów z KS, zmierzone zostaną stężenia testosteronu we włosach. W przypadku pacjentów z KS wszystkie pytania z kwestionariuszy zostaną omówione ustnie podczas wizyty w poradni. Jedna dodatkowa probówka krwi i kosmyk włosów zostanie pobrany podczas rutynowego pobierania krwi. Wszystkie inne zmienne są już częścią standardowej opieki nad pacjentem i są dostępne w dokumentacji pacjenta. W przypadku pacjentów z ZT wszystkie informacje, w tym kwestionariusze i wartości laboratoryjne, są już dostępne i zostaną zebrane z dokumentacji klinicznej.

Główne parametry badania/punkty końcowe: Związek między różnymi parametrami hormonalnymi a HRQoL mierzony za pomocą kwestionariuszy. Głównym parametrem hormonalnym, który będzie badany w KS, jest testosteron we włosach. U pacjentów z zespołem Turnera badana będzie wolna tyroksyna (FT4), hormon tyreotropowy (TSH) oraz enzymy wątrobowe, które zostały już pobrane. Głównymi punktami końcowymi są zależności między wynikiem EQ-5D-L5 a testosteronem we włosach (u pacjentów z KS) i stanem hormonów tarczycy (u pacjentów z ZT).

Cele:

Podstawowy cel:

Zbadanie związku między stanem hormonów tarczycy* a jakością życia mierzoną za pomocą EQ-5D-5L u pacjentów z ZT.

Zbadanie związku między stężeniem testosteronu we włosach a QoL mierzoną za pomocą EQ-5D-5L u pacjentów z KS.

Cel drugorzędny:

dla TS:

Związek między statusem hormonów tarczycy* a wynikami CIS-20 i PSS. Związek między enzymami wątrobowymi** a wynikami EQ-5D-5L, CIS-20 i PSS.

Związek między poziomem kortyzolu we włosach a wynikami EQ-5D-5L, CIS-20 i PSS.

dla K.S.:

Związek między stężeniem testosteronu we włosach a wynikami CIS-20, LSAS i PSS.

Związek między poziomem kortyzolu we włosach a wynikami EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS i PSS.

*Zmienna, która składa się z następujących 6 kategorii:

• Jawna nadczynność tarczycy (FT4>25pmol/L i TSH<0,4mU/L)
• Jawna niedoczynność tarczycy (FT4 <11 pmol/L i TSH >4,3 mU/L)
• Subkliniczna niedoczynność tarczycy z TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L i TSH 4,3-10mU/L)
• Subkliniczna niedoczynność tarczycy z TSH >10mU/L (FT4 11-25 pmol/L i TSH >10mU/L)
• Subkliniczna nadczynność tarczycy (FT4 11-25 pmol/L i TSH <0,4 mU/L)

• Eutyreoza (FT4 11-25 pmol/l i TSH 0,4- 4,3 mU/l)

  • aminotransferaza asparaginianowa (ASAT), aminotransferaza alaninowa (ALAT), fosfataza alkaliczna (ALP), transpeptydaza gamma-glutamylowa (GGT), bilirubina, dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

Projekt badania:

2. PROJEKT BADANIA Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym przekrojowym badaniem kohortowym z Centrum Medycznym Erasmusa (EMC), Centrum Medycznym Uniwersytetu VU (VUmc) i Centrum Medycznym w Amsterdamie (AMC) jako ośrodkami wnoszącymi wkład. Czas trwania badania wynosi 26 miesięcy.

Zostaną zebrane następujące dane: wartości laboratoryjne, wyniki zmęczenia, wyniki HRQoL, wyniki stresu, data urodzenia, wiek w momencie rozpoznania, wzrost, waga, stosowanie leków, podłoże genetyczne, choroby współistniejące. Wszystkie informacje są już dostępne w dokumentacji klinicznej pacjentów z ZT. W przypadku pacjentów z KS należy zebrać informacje na temat HRQoL, wyników zmęczenia i stresu. Pobrane zostanie również pasmo włosów do pomiaru długoterminowego poziomu testosteronu i kortyzolu we włosach oraz dodatkowa probówka krwi do przechowywania. Ta probówka z krwią może być później wykorzystana do określenia polimorfizmu CAGn w receptorze androgenowym, patrz akapit poniżej. Pacjenci z KS zgłaszają się do endokrynologa w poradniach AMC, VUmc lub EMC co rok lub dwa lata i będą zadawane wszystkie pytania kwestionariuszy zaraz po wizycie u endokrynologa. Kierownik naukowy będzie obecny w przychodni, aby uzyskać świadomą zgodę i zadać wszystkie pytania. Wszystkie wymagane wartości laboratoryjne są rutynowo oceniane podczas każdej wizyty w ramach standardowej opieki nad pacjentem, a następnie zostaną zebrane z dokumentacji klinicznej.

2.1 Wartości laboratoryjne

Wyniki laboratoryjne:

Dla KS: hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH), testosteron we krwi oraz poziom testosteronu i kortyzolu we włosach.

W przypadku ZT: hormon tyreotropowy (TSH), wolna T4 (fT4) oraz enzymy wątrobowe: aminotransferaza asparaginianowa (ASAT), aminotransferaza alaninowa (ALAT), fosfataza alkaliczna (ALP), transpeptydaza gamma-glutamylowa (GGT), bilirubina, dehydrogenaza mleczanowa ( LDH) i poziom kortyzolu we włosach.

2.2 Genotyp Klasyczną postać KS, która występuje w 80-90% przypadków, określa kariotyp 47,XXY. Aneuploidie wyższego stopnia (np. 48,XXXY lub 48,XXYY), strukturalnie nieprawidłowy chromosom X (np. 47,iXq,Y) lub mozaicyzmy (np. 47,XXY/46,XY) stanowią pozostałe 10-20% przypadków.

Najczęstszym podłożem genetycznym u pacjentów z ZT jest kariotyp 45,X, który występuje u około 60% pacjentów z ZT. Około 20% przypadków ZT jest spowodowanych mozaicyzmem 45X/46,XX, a nieprawidłowości strukturalne chromosomu X wyjaśniają ostatnie 20%. (26) Ponieważ podłoże genetyczne wpływa na fenotyp, gromadzone będą informacje na temat kariotypu z dokumentacji klinicznej.

2.3 Kwestionariusze Lista kontrolna siły indywidualnej (CIS-20) Do pomiaru zmęczenia zostanie wykorzystana lista kontrolna siły indywidualnej (CIS-20). Kwestionariusz CIS-20 składa się z 20 pytań, które mierzą poziom zmęczenia odczuwanego przez osobę badaną w ciągu ostatnich dwóch tygodni. Badany musi wskazać na 7-stopniowej skali Likerta, w jakim stopniu każde stwierdzenie odnosi się do niego. Kwestionariusz CIS-20 składa się z 4 podskal: subiektywnego zmęczenia (8 pytań), koncentracji (5 pytań), motywacji (4 pytania) oraz aktywności (3 pytania). Kwestionariusz CIS-20 został zwalidowany w kilku populacjach i okazał się trafnym i wiarygodnym kwestionariuszem do oceny zmęczenia. Korzystanie z kwestionariusza CIS-20 jest bezpłatne pod warunkiem umieszczenia w publikacji odnośnika do dwóch artykułów.

5-poziomowy EQ-5D (EQ-5D-L5) Do oceny HRQoL zostanie wykorzystany kwestionariusz EQ-5D-L5. Kwestionariusz ten składa się z dwóch komponentów: systemu opisowego EQ-5D oraz wizualnej skali analogowej EQ (EQ VAS). W systemie opisowym pacjent jest proszony o ocenę ilości problemów, jakich doświadcza w następujących pięciu wymiarach: mobilność, dbanie o siebie, zwykłe czynności, ból/dyskomfort oraz niepokój/depresja. Wyniki dla tych pięciu wymiarów można połączyć, aby uzyskać liczbę opisującą stan zdrowia respondenta. EQ VAS jest również miarą stanu zdrowia. Pacjent jest proszony o wskazanie na wizualnej skali analogowej, jak dobry jest jego zdaniem stan zdrowia. Dostępne są wartości referencyjne dla ogólnej populacji Holandii.

Skala odczuwanego stresu (PSS) Do pomiaru stresu zostanie wykorzystany kwestionariusz PSS. PSS składa się z 10 pytań, które mierzą stopień stresu doświadczanego przez badaną po lub w trakcie pewnych wydarzeń w ciągu poprzedniego miesiąca. PSS okazał się trafną miarą postrzeganego stresu o dobrych właściwościach psychometrycznych.

Skala lęku społecznego Liebowitza (LSAS) Do pomiaru lęku społecznego u pacjentów z zespołem Klinefeltera wykorzystana zostanie skala LSAS. LSAS jest szeroko stosowany do pomiaru lęku społecznego. Składa się z dwóch podskal: skali lęku i skali unikania. Respondenci proszeni są o ocenę poziomu strachu i unikania w 24 sytuacjach społecznych. Badania wykazują dobre właściwości psychometryczne. W celu zminimalizowania obciążenia dla pacjenta stosowana będzie tylko skala lęku.

2.4 Polimorfizm receptora androgenowego CAGn Badanie Zitzmanna i in. wykazali związek między powtórzeniami CAG receptora androgenowego a działaniem androgenów. Mężczyźni z KS o krótszej długości CAGn wydają się mieć mniej ginekomastii, większe jądra i większą gęstość kości. Kiedy mężczyźni z KS o krótszej długości CAGn otrzymują terapię zastępczą testosteronem, wykazują lepszą supresję poziomów LH, wzrost prostaty i wyższe stężenia hemoglobiny. Jednak nowsze badanie przeprowadzone przez Valente i in. nie wykazało istotnych różnic klinicznych u pacjentów z KS ze względu na zmienność długości CAGn na receptorze androgenowym. Dlatego obecnie nie jest jasne, czy powtórzenia CAG mają znaczenie kliniczne. Próbki krwi (kożuszek leukocytarny) będą pobierane i przechowywane, aby móc zmierzyć powtórzenia CAG receptora androgenowego, gdy rola tych polimorfizmów CAGn zostanie wyjaśniona.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Dla pacjentów z KS: Nie ma ryzyka związanego z uczestnictwem. Wszystkie pomiary odbędą się bezpośrednio po planowanej wizycie w przychodni. Wszyscy badani z KS muszą odpowiedzieć na pytania z czterech kwestionariuszy, co zajmie około 30 minut (wliczając zebranie świadomej zgody). Mierzone parametry biochemiczne są już rutynowo oceniane podczas wizyt w poradni. Tylko jedna dodatkowa probówka krwi zostanie pobrana i przechowywana. Podczas pobierania krwi zostanie pobrana krew w celu oceny wartości laboratoryjnych potrzebnych do standardowej opieki. Pobrane zostanie również jedno pasmo włosów. Obciążenie jest zatem minimalne.

Dla pacjentów z ZT: Dla pacjentów z ZT wszystkie informacje są już dostępne. Dlatego nie będzie żadnego obciążenia ani ryzyka.

Nie ma bezpośredniej korzyści dla uczestników, ale wszyscy pacjenci z KS i ZT mogliby odnieść korzyści z lepszego leczenia hormonalnego w przyszłości dzięki wynikom tego badania. Gdy kwestionariusze wykażą poważne problemy psychiczne, zostanie zaoferowana opieka psychologiczna.