Turner és Klinefelter kezelési célvizsgálat (TAKTT)

Indoklás: Az egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL) romlik a Turner- és Klinefelter-szindrómás (TS és KS) betegeknél. Nem ismert, hogy melyek azok az optimális endokrin kezelési célértékek, amelyek maximalizálják a HRQoL-t az ilyen szindrómában szenvedő betegeknél. Ezért a HRQoL és a biokémiai paraméterek közötti kapcsolatot TS és KS betegek nagy csoportjaiban vizsgáljuk. Ez az információ alapvető betekintést nyújt az endokrin kezelés és a HRQoL javításához ezeknél a betegeknél.

Kutatási célok: A biokémiai paraméterek és a HRQoL kapcsolatának feltárása TS és KS betegekben.

Hipotézis: A biokémiai paraméterek összefüggésben vannak a TS és KS betegek életminőségével.

Vizsgálat tervezése: Keresztmetszeti, megfigyeléses, többközpontú vizsgálat

Vizsgálati populáció: KS-ben vagy TS-ben szenvedő, 18 éves vagy idősebb betegek Módszerek és eljárások: A fáradtság mérésére a Checklist Individual Strength (CIS-20), az életminőség tekintetében az 5-szintű EQ-5D (EQ-5D-L5) kerül felhasználásra. használható, stressz esetén pedig az észlelt stressz skála (PSS) és a haj kortizolszintje. A KS-ben szenvedő betegek esetében a Liebowitz Social Axiety Skála (LSAS) szorongásos skáláját fogják használni a szociális szorongás mérésére. A hosszú távú tesztoszteron expozíció mérésére KS betegeknél a tesztoszteron koncentrációt a hajban mérik. A KS-ben szenvedő betegek esetében a kérdőívek minden kérdését szóban megvitatják a járóbeteg-klinika látogatása során. Egy extra tubus vért és egy hajszálat gyűjtenek a rutin vérvétel során. Az összes többi változó már a szokásos betegellátás része, és elérhető a betegnyilvántartásban. A TS-ben szenvedő betegek esetében minden információ, beleértve a kérdőíveket és a laboratóriumi értékeket, már rendelkezésre áll, és a klinikai feljegyzésekből gyűjtjük össze.

Főbb vizsgálati paraméterek/végpontok: A különböző hormonális paraméterek és a HRQoL közötti kapcsolat kérdőívekkel mérve. A KS-ben vizsgálandó fő hormonális paraméter a tesztoszteron a hajban. A Turner-szindrómás betegeknél a szabad tiroxint (FT4), a pajzsmirigy-stimuláló hormont (TSH) és a májenzimeket vizsgálják, amelyeket már összegyűjtöttek. Az EQ-5D-L5 pontszám és a haj tesztoszteronja (KS-ben szenvedő betegeknél) és a pajzsmirigyhormon-státusz (TS-ben szenvedő betegeknél) közötti összefüggés az elsődleges kimenetel.

Célok:

Az elsődleges célkítűzés:

A pajzsmirigyhormon-státusz* és az EQ-5D-5L által mért QoL közötti kapcsolat feltárása TS-ben szenvedő betegeknél.

A haj tesztoszteronkoncentrációja és az EQ-5D-5L által mért életminőség közötti összefüggés feltárása KS-ben szenvedő betegeknél.

Másodlagos célkitűzés(ek):

TS esetén:

A pajzsmirigyhormon-státusz* és a CIS-20 és a PSS pontszámok közötti kapcsolat. A májenzimek** és az EQ-5D-5L, CIS-20 és PSS pontszámok közötti kapcsolat.

A haj kortizolszintje és az EQ-5D-5L, CIS-20 és PSS pontszámok közötti kapcsolat.

KS esetében:

A haj tesztoszteronkoncentrációja és a CIS-20, LSAS és PSS pontszámok közötti kapcsolat.

A haj kortizolszintje és az EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS és PSS pontszámok közötti kapcsolat.

*A következő 6 kategóriából álló változó:

• Nyílt pajzsmirigy-túlműködés (FT4>25 pmol/l és TSH <0,4mU/l)
• Nyílt hypothyreosis (FT4 <11 pmol/L és TSH >4,3 mU/L)
• Szubklinikai hypothyreosis TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L és TSH 4,3-10mU/L)
• Szubklinikai hypothyreosis TSH > 10 mU/L (FT4 11-25 pmol/L és TSH > 10 mU/L)
• Szubklinikai hyperthyreosis (FT4 11-25 pmol/L és TSH <0,4 mU/L)

• Euthyreosis (FT4 11-25 pmol/L és TSH 0,4-4,3 mU/L)

  • aszpartát aminotranszferáz (ASAT), alanin aminotranszferáz (ALAT), alkalikus foszfatáz (ALP), gamma-glutamil transzpeptidáz (GGT), bilirubin, laktát dehidrogenáz (LDH)

Dizájnt tanulni:

2. A TANULMÁNY TERVEZÉSE Ez a tanulmány egy többközpontú, keresztmetszeti kohorszvizsgálat, amelyben közreműködő központok az Erasmus Medical Center (EMC), a VU University Medical Center (VUmc) és az Amsterdam Medical Center (AMC). A vizsgálat időtartama 26 hónap.

A következő adatokat gyűjtjük össze: laboratóriumi értékek, fáradtsági pontszámok, HRQoL-pontszámok, stressz-pontszámok, születési dátum, életkor a diagnózis idején, magasság, testsúly, gyógyszerhasználat, genetikai háttér, társbetegségek. Minden információ már rendelkezésre áll a TS-ben szenvedő betegek klinikai nyilvántartásában. A KS-ben szenvedő betegeknél a HRQoL-ra vonatkozó információkat össze kell gyűjteni a fáradtság és a stressz pontszámairól. Egy hajszálat is gyűjtenek a tesztoszteron- és kortizolszint hosszú távú mérésére a hajban, valamint egy extra cső vért tárolásra. Ez a vércső később felhasználható az androgénreceptor CAGn-polimorfizmusának meghatározására, lásd az alábbi bekezdést. A KS-es betegek egy-két évente felkeresnek endokrinológust az AMC, VUmc vagy az EMC ambulanciáján, és a kérdőívek minden kérdését közvetlenül az endokrinológus rendelése után felteszik nekik. A vezető kutató jelen lesz a járóbeteg-klinikán, hogy tájékozott beleegyezést szerezzen, és minden kérdést feltehessen. Az összes szükséges laboratóriumi értéket rutinszerűen kiértékelik minden szokásos betegellátási vizit alkalmával, és ezt követően összegyűjtik a klinikai feljegyzésekből.

2.1 Laboratóriumi értékek

Laboratóriumi eredmények:

KS esetén: luteinizáló hormon (LH), tüszőstimuláló hormon (FSH), tesztoszteron a vérben és tesztoszteron és kortizol szint a hajban.

TS esetén: pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH), szabad T4 (fT4) és májenzimek: aszpartát-aminotranszferáz (ASAT), alanin-aminotranszferáz (ALAT), alkalikus foszfatáz (ALP), gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGT), bilirubin, laktát-dehidrogenáz ( LDH) és kortizolszint a hajban.

2.2 Genotípus A KS klasszikus formáját, amely az esetek 80-90%-ában jelen van, a 47,XXY kariotípus határozza meg. Magasabb fokú aneuploidiák (pl. 48,XXXY vagy 48,XXYY), szerkezetileg rendellenes X-kromoszóma (pl. 47,iXq,Y) vagy mozaikokat (pl. 47,XXY/46,XY) teszik ki az esetek fennmaradó 10-20%-át.

A TS-es betegek leggyakoribb genetikai háttere a 45,X-es kariotípus, amely a TS-es betegek kb. 60%-ában van jelen. A TS esetek körülbelül 20%-át a 45X/46,XX mozaikosság okozza, és az X kromoszóma szerkezeti rendellenességei magyarázzák az utolsó 20%-ot. (26) Mivel a genetikai háttér befolyásolja a fenotípust, a klinikai feljegyzésekből össze kell gyűjteni a kariotípusra vonatkozó információkat.

2.3 Kérdőívek Ellenőrző lista Egyéni erő (CIS-20) A fáradtság mérésére az Egyéni Erő ellenőrző listája (CIS-20) kerül felhasználásra. A CIS-20 20 kérdésből áll, amelyek az alany által az elmúlt két hét során tapasztalt fáradtság mértékét mérik. Az alanynak 7 pontos Likertskálán kell jeleznie, hogy az egyes állítások milyen mértékben vonatkoznak rá. A CIS-20 4 alskálából áll: szubjektív fáradtság (8 kérdés), koncentráció (5 kérdés), motiváció (4 kérdés) és aktivitás (3 kérdés). A CIS-20 kérdőívet több populációban validálták, és érvényes és megbízható kérdőívnek bizonyult a fáradtság felmérésére. A CIS-20 kérdőív felhasználása ingyenes, amennyiben a kiadvány két cikkre hivatkozik.

5-szintű EQ-5D (EQ-5D-L5) A HRQoL értékeléséhez az EQ-5D-L5 kérdőívet használjuk. Ez a kérdőív két részből áll: az EQ-5D leíró rendszerből és az EQ vizuális analóg skálából (EQ VAS). A leíró rendszerben a pácienst arra kérik, hogy értékelje, hány problémát tapasztal a következő öt dimenzióban: mobilitás, öngondoskodás, szokásos tevékenységek, fájdalom/diszkomfort és szorongás/depresszió. Ennek az öt dimenziónak a pontszámait összevonva olyan számot kaphatunk, amely leírja a válaszadó egészségi állapotát. Az EQ VAS egyben az egészségügyi kimenetel mérőszáma is. A pácienst arra kérik, hogy egy vizuális analóg skálán jelezze, mennyire jónak tartja egészségét. A holland lakosságra vonatkozó referenciaértékek rendelkezésre állnak.

Perceived Stress Scale (PSS) A stressz mérésére a PSS kérdőívet használjuk. A PSS 10 kérdésből áll, amelyek mérik az alany által az előző hónap során tapasztalt stressz mértékét bizonyos események után vagy közben. A PSS az észlelt stressz érvényes mérőszámának bizonyult jó pszichometriai tulajdonságokkal.

Liebowitz szociális szorongás skála (LSAS) A Klinefelter-szindrómás betegek szociális szorongásának mérésére az LSAS-t fogják használni. Az LSAS-t széles körben használják a szociális szorongás mérésére. Két alskálából áll: a szorongás és az elkerülés skálájából. A válaszadókat arra kérik, hogy értékeljék a félelem és az elkerülés szintjét 24 szociális helyzetben. A kutatások jó pszichometriai tulajdonságokat mutatnak. Csak a szorongás skáláját használják a páciens terheinek minimalizálása érdekében.

2.4 Androgén receptor CAGn polimorfizmus Zitzmann et al. összefüggést mutatott az androgénreceptor CAG ismétlődései és az androgén hatás között. Úgy tűnik, hogy a rövidebb CAGn-hosszúságú KS férfiak kevesebb gynecomastiával, nagyobb herével és nagyobb csontsűrűséggel rendelkeznek. Ha rövidebb CAGn-hosszúságú KS férfiak tesztoszteronpótló terápiát kapnak, jobban elnyomják az LH-szintet, a prosztata növekedését és a magasabb hemoglobin-koncentrációt. Valente és munkatársai azonban egy újabb tanulmányban. nem mutatott lényeges klinikai különbséget KS-betegeknél az androgénreceptor CAGn-hosszának változása miatt. Ezért jelenleg nem világos, hogy a CAG-ismétlések klinikai jelentőséggel bírnak-e. Vérmintákat (buffy coat) gyűjtenek és tárolnak, hogy mérni lehessen az androgénreceptor CAG ismétlődéseit, ha ezen CAGn polimorfizmusok szerepe tisztázott.

A részvételhez, a haszonhoz és a csoporthoz való kötődéshez kapcsolódó teher és kockázatok jellege és mértéke:

KS-ben szenvedő betegek esetében: A részvétel nem jár kockázattal. Minden mérésre közvetlenül a járóbeteg-szakrendelés tervezett látogatása után kerül sor. Minden KS-ben szenvedő alanynak négy kérdőív kérdéseire kell válaszolnia, ami körülbelül 30 percet vesz igénybe (beleértve a tájékozott beleegyezés gyűjtését is). A mért biokémiai paramétereket már rutinszerűen felmérik a járóbeteg-szakrendelésen. Csak egy extra tubus vért vesz fel és tárol. A vérvétel során vért vesznek a standard ellátáshoz szükséges laboratóriumi értékek értékeléséhez. Egy hajszálat is összegyűjtenek.A teher tehát minimális.

TS-ben szenvedő betegek esetében: A TS-ben szenvedő betegek esetében már minden információ rendelkezésre áll. Ezért nem lesz semmiféle teher vagy kockázat.

A résztvevők számára nincs közvetlen előny, de a tanulmány eredményeinek köszönhetően minden KS-ben és TS-ben szenvedő beteg részesülhet a jobb hormonkezelésben a jövőben. Ha a kérdőívek súlyos pszichés problémákat jeleznek, pszichológiai ellátást kínálnak.