Turner en Klinefelter behandelingsdoelonderzoek (TAKTT)

Achtergrond: Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) is verminderd bij patiënten met het syndroom van Turner en Klinefelter (TS en KS). Het is niet bekend wat de optimale streefwaarden voor endocriene behandeling zijn die de kwaliteit van leven bij patiënten met deze syndromen maximaliseren. Daarom zal de relatie tussen GKvL en biochemische parameters bestudeerd worden in grote cohorten patiënten met TS en KS. Deze informatie zal essentieel inzicht geven dat zal helpen om de endocriene behandeling en HRQoL bij deze patiënten te verbeteren.

Onderzoeksdoelstellingen: Het onderzoeken van de relatie tussen biochemische parameters en HRQoL bij patiënten met TS en KS.

Hypothese: Biochemische parameters zijn gerelateerd aan KvL bij patiënten met TS en KS.

Onderzoeksopzet: cross-sectionele, observationele, multicentrische studie

Onderzoekspopulatie: Patiënten met KS of TS, 18 jaar of ouder Methoden en procedures: Om vermoeidheid te meten wordt de Checklist Individuele Kracht (CIS-20) gebruikt, voor KvL de 5-niveau EQ-5D (EQ-5D-L5) worden gebruikt en voor stress de Waargenomen Stress Schaal (PSS) en haarcortisolspiegels. Voor patiënten met KS zal de angstschaal van de Liebowitz sociale angstschaal (LSAS) worden gebruikt om sociale angst te meten. Om de langdurige blootstelling aan testosteron bij KS-patiënten te meten, zullen testosteronconcentraties in het haar worden gemeten. Voor patiënten met KS worden alle vragen uit de vragenlijsten mondeling besproken tijdens een bezoek aan de polikliniek. Tijdens de routinematige bloedafname wordt een extra buisje bloed en een haarlok afgenomen. Alle andere variabelen maken al deel uit van de standaard patiëntenzorg en zijn beschikbaar in patiëntendossiers. Voor patiënten met TS is alle informatie, inclusief de vragenlijsten en laboratoriumwaarden, al beschikbaar en zal worden verzameld uit klinische dossiers.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: De relatie tussen verschillende hormonale parameters en HRQoL zoals gemeten door middel van vragenlijsten. De belangrijkste hormonale parameter die onderzocht zal worden bij KS is testosteron in het haar. Voor patiënten met het syndroom van Turner zullen de reeds verzamelde vrije thyroxine (FT4), thyroïdstimulerend hormoon (TSH) en leverenzymen worden onderzocht. De relaties tussen de EQ-5D-L5-score en testosteron in het haar (bij patiënten met KS) en schildklierhormoonstatus (bij patiënten met TS) zijn de belangrijkste uitkomsten.

Doelstellingen:

Hoofddoel:

Onderzoeken van de relatie tussen de schildklierhormoonstatus* en kwaliteit van leven zoals gemeten door de EQ-5D-5L bij patiënten met TS.

Onderzoeken van de relatie tussen testosteronconcentraties in haar en kwaliteit van leven zoals gemeten door de EQ-5D-5L bij patiënten met KS.

Secundaire doelstelling(en):

Voor TS:

De relatie tussen de schildklierhormoonstatus* en de CIS-20- en PSS-scores. De relatie tussen leverenzymen** en de EQ-5D-5L-, CIS-20- en PSS-scores.

De relatie tussen haarcortisolspiegels en de EQ-5D-5L-, CIS-20- en PSS-scores.

Voor KS:

De relatie tussen testosteronconcentraties in haar en de CIS-20-, LSAS- en PSS-scores.

De relatie tussen haarcortisolspiegels en de EQ-5D-5L-, CIS-20-, LSAS- en PSS-scores.

*Variabele die bestaat uit de volgende 6 categorieën:

• Openlijke hyperthyreoïdie (FT4>25pmol/L en TSH<0,4mU/L)
• Openlijke hypothyreoïdie (FT4 <11 pmol/L en TSH >4,3 mU/L)
• Subklinische hypothyreoïdie met TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L en TSH 4,3-10mU/L)
• Subklinische hypothyreoïdie met TSH >10mU/L (FT4 11-25 pmol/L en TSH >10mU/L)
• Subklinische hyperthyreoïdie (FT4 11-25 pmol/L en TSH <0,4 mU/L)

• Euthyreoïdie (FT4 11-25 pmol/L en TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), alkalische fosfatase (ALP), gamma-glutamyltranspeptidase (GGT), bilirubine, lactaatdehydrogenase (LDH)

Studie ontwerp:

2. STUDIEOPZET Dit is een multicenter cross-sectionele cohortstudie met het Erasmus Medisch Centrum (EMC), het VU medisch centrum (VUmc) en het Amsterdams Medisch Centrum (AMC) als bijdragende centra. De duur van de studie is 26 maanden.

De volgende gegevens worden verzameld: laboratoriumwaarden, vermoeidheidsscores, HRQoL-scores, stressscores, geboortedatum, leeftijd bij diagnose, lengte, gewicht, medicatiegebruik, genetische achtergrond, comorbiditeit. Alle informatie is al beschikbaar in klinische dossiers voor patiënten met TS. Voor patiënten met KS moet informatie over HRQoL, vermoeidheid en stressscores worden verzameld. Er wordt ook een haarlok afgenomen om de testosteron- en cortisolspiegels in het haar op lange termijn te meten en een extra buisje bloed voor opslag. Deze buis met bloed zou later kunnen worden gebruikt om CAGn-polymorfisme in de androgeenreceptor te bepalen, zie paragraaf hieronder. Patiënten met KS bezoeken eens in de één of twee jaar een endocrinoloog op de polikliniek van het AMC, VUmc of het EMC en krijgen alle vragen van de vragenlijsten direct na hun afspraak met de endocrinoloog voorgelegd. De uitvoerend onderzoeker zal aanwezig zijn op de polikliniek om geïnformeerde toestemming te verkrijgen en alle vragen te stellen. Alle benodigde laboratoriumwaarden worden routinematig beoordeeld bij elk bezoek voor standaard patiëntenzorg en zullen daarna worden verzameld uit klinische dossiers.

2.1 Laboratoriumwaarden

Laboratoriumuitkomsten:

Voor KS: luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH), testosteron in bloed en testosteron- en cortisolspiegels in haar.

Voor TS: schildklierstimulerend hormoon (TSH), vrij T4 (fT4) en leverenzymen: aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), alkalische fosfatase (ALP), gamma-glutamyltranspeptidase (GGT), bilirubine, lactaatdehydrogenase ( LDH) en cortisolspiegels in het haar.

2.2 Genotype De klassieke vorm van KS, die aanwezig is in 80-90% van de gevallen, wordt gedefinieerd door een 47,XXY karyotype. Hogere aneuploïdieën (bijv. 48,XXXY of 48,XXYY), structureel abnormaal X-chromosoom (bijv. 47,iXq,Y) of mozaïekvormen (bijv. 47,XXY/46,XY) vormen de resterende 10-20 % van de gevallen.

De meest voorkomende genetische achtergrond bij TS-patiënten is een 45,X-karyotype, dat aanwezig is bij ongeveer 60% van de TS-patiënten. Ongeveer 20% van de gevallen van TS wordt veroorzaakt door een mozaïcisme 45X/46,XX en structurele afwijkingen chromosoom X verklaren de laatste 20%. (26) Aangezien genetische achtergrond het fenotype beïnvloedt, zal informatie over het karyotype uit klinische dossiers worden verzameld.

2.3 Vragenlijsten Checklist Individuele Kracht (CIS-20) Om vermoeidheid te meten wordt de Checklist Individuele Kracht (CIS-20) gebruikt. De CIS-20 bestaat uit 20 vragen die de mate van vermoeidheid meten die de proefpersoon de afgelopen twee weken heeft ervaren. De proefpersoon moet op een 7-punts Likertschaal aangeven in hoeverre elke uitspraak op hem of haar van toepassing is. De CIS-20 bestaat uit 4 subschalen: subjectieve vermoeidheid (8 vragen), concentratie (5 vragen), motivatie (4 vragen) en activiteit (3 vragen). De CIS-20-vragenlijst is gevalideerd in verschillende populaties en heeft bewezen een valide en betrouwbare vragenlijst te zijn voor het beoordelen van vermoeidheid. Het gebruik van de CIS-20-vragenlijst is gratis, zolang er in de publicatie naar twee artikelen wordt verwezen.

5-niveau EQ-5D (EQ-5D-L5) Om de HRQoL te beoordelen, wordt de EQ-5D-L5-vragenlijst gebruikt. Deze vragenlijst bestaat uit twee componenten: het EQ-5D beschrijvende systeem en de EQ visueel analoge schaal (EQ VAS). In het descriptieve systeem wordt de patiënt gevraagd aan te geven hoeveel problemen hij of zij ervaart op de volgende vijf dimensies: mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke bezigheden, pijn/ongemak en angst/depressie. De scores voor deze vijf dimensies kunnen worden gecombineerd om een ​​getal te krijgen dat de gezondheidstoestand van de respondent beschrijft. De EQ VAS is ook een maatstaf voor gezondheidsuitkomsten. De patiënt wordt gevraagd om op een visueel analoge schaal aan te geven hoe goed hij of zij denkt dat zijn of haar gezondheid is. Referentiewaarden voor de Nederlandse algemene bevolking zijn beschikbaar.

Waargenomen Stress Schaal (PSS) Om stress te meten wordt de PSS vragenlijst gebruikt. De PSS bestaat uit 10 vragen die de mate van stress meten die een proefpersoon heeft ervaren na of tijdens bepaalde gebeurtenissen in de afgelopen maand. De PSS is een valide maat gebleken voor ervaren stress met goede psychometrische eigenschappen.

Liebowitz sociale angstschaal (LSAS) Voor het meten van sociale angst bij patiënten met het syndroom van Klinefelter wordt de LSAS gebruikt. De LSAS wordt veel gebruikt om sociale angst te meten. Het bestaat uit twee subschalen: de schaal voor angst en voor vermijding. Respondenten wordt gevraagd hun niveau van angst en vermijding in 24 sociale situaties te beoordelen. Onderzoek toont goede psychometrische eigenschappen aan. Alleen de schaal voor angst wordt gebruikt om de belasting voor de patiënt te minimaliseren.

2.4 Androgeenreceptor CAGn-polymorfisme Een studie door Zitzmann et al. toonde een verband tussen androgeenreceptor-CAG-herhalingen en androgeenwerking. KS-mannen met een kortere CAGn-lengte lijken minder gynaecomastie, grotere testis en hogere botdichtheid te hebben. Wanneer KS-mannen met een kortere CAGn-lengte testosteronvervangende therapie krijgen, vertonen ze een betere onderdrukking van LH-spiegels, prostaatgroei en hogere hemoglobineconcentraties. Een recentere studie van Valente et al. toonden geen relevante klinische verschillen bij KS-patiënten als gevolg van CAGn-lengtevariatie op de androgeenreceptor. Daarom is het momenteel onduidelijk of CAG-herhalingen van klinisch belang zijn. Er zullen bloedmonsters (buffy coat) worden verzameld en opgeslagen om CAG-herhalingen van de androgeenreceptor te kunnen meten wanneer de rol van deze CAGn-polymorfismen is opgehelderd.

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

Voor patiënten met KS: Er zijn geen risico's verbonden aan deelname. Alle metingen vinden direct na een gepland bezoek aan de polikliniek plaats. Alle proefpersonen met KS moeten vragen beantwoorden uit vier vragenlijsten, die ongeveer 30 minuten in beslag nemen (inclusief het verzamelen van geïnformeerde toestemming). De gemeten biochemische parameters worden al routinematig beoordeeld tijdens de bezoeken aan de polikliniek. Er wordt slechts één extra buisje bloed afgenomen en bewaard. Tijdens de bloedafname zal bloed worden verzameld voor de beoordeling van laboratoriumwaarden die nodig zijn voor standaardzorg. Ook wordt er één plukje haar opgevangen. De belasting is dus minimaal.

Voor patiënten met TS: Voor patiënten met TS is alle informatie al beschikbaar. Daarom zal er geen last of risico zijn.

Er is geen direct voordeel voor de deelnemers, maar alle patiënten met KS en TS zouden in de toekomst baat kunnen hebben bij een betere hormonale behandeling dankzij de resultaten van deze studie. Wanneer uit de vragenlijsten blijkt dat er sprake is van ernstige psychische problemen, wordt psychologische zorg aangeboden.