Estudio de objetivos de tratamiento de Turner y Klinefelter (TAKTT)

Justificación: la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) se ve afectada en pacientes con síndrome de Turner y Klinefelter (TS y KS). Se desconoce cuáles son los valores objetivo óptimos del tratamiento endocrino que maximicen la CVRS en pacientes con estos síndromes. Por lo tanto, la relación entre la CVRS y los parámetros bioquímicos se estudiará en grandes cohortes de pacientes con ST y SK. Esta información dará una visión fundamental que ayudará a mejorar el tratamiento endocrino y la CVRS de estos pacientes.

Objetivos de la investigación: Explorar la relación entre los parámetros bioquímicos y la CVRS en pacientes con ST y SK.

Hipótesis: Los parámetros bioquímicos están relacionados con la CVRS en pacientes con ST y SK.

Diseño del estudio: Estudio transversal, observacional, multicéntrico

Población de estudio: Pacientes con KS o TS, 18 años o más Métodos y procedimientos: Para medir la fatiga se utilizará la Lista de Verificación de Fuerza Individual (CIS-20), para la CdV se utilizará el EQ-5D de 5 niveles (EQ-5D-L5) utilizarse y para el estrés la Escala de Estrés Percibido (PSS) y los niveles de cortisol capilar. Para los pacientes con KS, se utilizará la escala de ansiedad de la escala de ansiedad social de Liebowitz (LSAS) para medir la ansiedad social. Para medir la exposición a largo plazo a la testosterona en pacientes con KS, se medirán las concentraciones de testosterona en el cabello. Para los pacientes con KS, todas las preguntas de los cuestionarios se discutirán oralmente durante una visita a la clínica de pacientes ambulatorios. Se recolectará un tubo adicional de sangre y un mechón de cabello durante la extracción de sangre de rutina. Todas las demás variables ya forman parte de la atención estándar del paciente y están disponibles en los registros de los pacientes. Para los pacientes con ST, toda la información, incluidos los cuestionarios y los valores de laboratorio, ya está disponible y se recopilará de los registros clínicos.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: La relación entre diferentes parámetros hormonales y la CVRS medida por cuestionarios. El principal parámetro hormonal que se investigará en el KS es la testosterona en el cabello. Para los pacientes con síndrome de Turner, se investigarán la tiroxina libre (FT4), la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y las enzimas hepáticas, que ya se han recolectado. Las relaciones entre la puntuación EQ-5D-L5 y la testosterona en el cabello (en pacientes con KS) y el estado de la hormona tiroidea (en pacientes con TS) son los resultados primarios.

Objetivos:

Objetivo primario:

Explorar la relación entre el estado de la hormona tiroidea* y la calidad de vida medida por el EQ-5D-5L en pacientes con ST.

Explorar la relación entre las concentraciones de testosterona en el cabello y la calidad de vida medida por el EQ-5D-5L en pacientes con KS.

Objetivo(s) secundario(s):

Para ST:

La relación entre el estado de la hormona tiroidea* y las puntuaciones CIS-20 y PSS. La relación entre las enzimas hepáticas** y las puntuaciones EQ-5D-5L, CIS-20 y PSS.

La relación entre los niveles de cortisol en el cabello y las puntuaciones EQ-5D-5L, CIS-20 y PSS.

Tenedores:

La relación entre las concentraciones de testosterona en el cabello y las puntuaciones CIS-20, LSAS y PSS.

La relación entre los niveles de cortisol en el cabello y las puntuaciones EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS y PSS.

*Variable que consta de las siguientes 6 categorías:

• Hipertiroidismo manifiesto (FT4>25pmol/L y TSH<0,4mU/L)
• Hipotiroidismo manifiesto (FT4 <11 pmol/L y TSH >4,3 mU/L)
• Hipotiroidismo subclínico con TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L y TSH 4,3-10mU/L)
• Hipotiroidismo subclínico con TSH >10mU/L (FT4 11-25 pmol/L y TSH >10mU/L)
• Hipertiroidismo subclínico (FT4 11-25 pmol/L y TSH <0,4 mU/L)

• Eutiroidismo (FT4 11-25 pmol/L y TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • aspartato aminotransferasa (ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT), fosfatasa alcalina (ALP), gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), bilirrubina, lactato deshidrogenasa (LDH)

Diseño del estudio:

2. DISEÑO DEL ESTUDIO Este estudio es un estudio de cohorte transversal multicéntrico con el Centro Médico Erasmus (EMC), el Centro Médico de la Universidad VU (VUmc) y el Centro Médico de Ámsterdam (AMC) como centros contribuyentes. La duración del estudio es de 26 meses.

Se recopilarán los siguientes datos: valores de laboratorio, puntajes de fatiga, puntajes de CVRS, puntajes de estrés, fecha de nacimiento, edad al diagnóstico, altura, peso, uso de medicamentos, antecedentes genéticos, comorbilidades. Toda la información ya está disponible en las historias clínicas de los pacientes con ST. Para los pacientes con KS, se debe recopilar información sobre la CVRS, las puntuaciones de fatiga y estrés. También se recolectará un mechón de cabello para medir los niveles de testosterona y cortisol a largo plazo en el cabello y un tubo adicional de sangre para almacenamiento. Este tubo de sangre podría usarse más tarde para determinar el polimorfismo CAGn en el receptor de andrógenos, consulte el párrafo a continuación. Los pacientes con KS visitan a un endocrinólogo en la consulta externa de AMC, VUmc o EMC cada uno o dos años y se les harán todas las preguntas de los cuestionarios inmediatamente después de su cita con el endocrinólogo. El investigador ejecutivo estará presente en la clínica de pacientes ambulatorios para obtener el consentimiento informado y hacer todas las preguntas. Todos los valores de laboratorio necesarios se evalúan de forma rutinaria en cada visita para la atención estándar del paciente y luego se recopilarán de los registros clínicos.

2.1 Valores de laboratorio

Resultados de laboratorio:

Para KS: hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH), testosterona en sangre y niveles de testosterona y cortisol en el cabello.

Para TS: hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 libre (fT4) y enzimas hepáticas: aspartato aminotransferasa (ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT), fosfatasa alcalina (ALP), gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), bilirrubina, lactato deshidrogenasa ( LDH) y los niveles de cortisol en el cabello.

2.2 Genotipo La forma clásica de KS, que está presente en el 80-90 % de los casos, se define por un cariotipo 47,XXY. Aneuploidías de alto grado (p. 48,XXXY o 48,XXYY), cromosoma X estructuralmente anormal (p. 47,iXq,Y) o mosaicismos (ej. 47,XXY/46,XY) constituyen el 10-20 % restante de los casos.

El trasfondo genético más común en los pacientes con ST es un cariotipo 45,X, que está presente en aproximadamente el 60 % de los pacientes con ST. Alrededor del 20% de los casos de ST son causados ​​por un mosaicismo 45X/46,XX y las anomalías estructurales del cromosoma X explican el último 20%. (26) Dado que los antecedentes genéticos influyen en el fenotipo, se recopilará información sobre el cariotipo de los registros clínicos.

2.3 Cuestionarios Checklist Individual Strength (CIS-20) Para medir la fatiga se utilizará el Checklist Individual Strength (CIS-20). El CIS-20 consta de 20 preguntas que miden la cantidad de fatiga experimentada por el sujeto durante las últimas dos semanas. El sujeto tiene que indicar en una escala de Likert de 7 puntos en qué medida cada afirmación se aplica a él o ella. El CIS-20 consta de 4 subescalas: fatiga subjetiva (8 preguntas), concentración (5 preguntas), motivación (4 preguntas) y actividad (3 preguntas). El cuestionario CIS-20 ha sido validado en varias poblaciones y ha demostrado ser un cuestionario válido y fiable para la valoración de la fatiga. La utilización del cuestionario CIS-20 es gratuita, siempre que se incluya en la publicación la referencia a dos artículos.

EQ-5D de 5 niveles (EQ-5D-L5) Para evaluar la CVRS se utilizará el cuestionario EQ-5D-L5. Este cuestionario consta de dos componentes: el sistema descriptivo EQ-5D y la escala analógica visual EQ (EQ VAS). En el sistema descriptivo se le pide al paciente que califique cuántos problemas experimenta en las siguientes cinco dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Las puntuaciones de estas cinco dimensiones se pueden combinar para obtener un número que describa el estado de salud del encuestado. El EQ VAS también es una medida del resultado de salud. Se le pide al paciente que indique en una escala analógica visual qué tan bien cree que está su salud. Los valores de referencia para la población general holandesa están disponibles.

Escala de Estrés Percibido (PSS) Para medir el estrés se utilizará el cuestionario PSS. El PSS consta de 10 preguntas que miden el grado de estrés experimentado por un sujeto después o durante ciertos eventos durante el mes anterior. El PSS ha demostrado ser una medida válida para el estrés percibido con buenas propiedades psicométricas.

Escala de ansiedad social de Liebowitz (LSAS) Para medir la ansiedad social en pacientes con síndrome de Klinefelter, se utilizará la LSAS. El LSAS es ampliamente utilizado para medir la ansiedad social. Consta de dos subescalas: la escala de ansiedad y la de evitación. Se pide a los encuestados que califiquen su nivel de miedo y evitación en 24 situaciones sociales. La investigación muestra buenas propiedades psicométricas. Solo se utilizará la escala de ansiedad para minimizar la carga para el paciente.

2.4 Polimorfismo CAGn del receptor de andrógenos Un estudio de Zitzmann et al. mostró una asociación entre las repeticiones CAG del receptor de andrógenos y la acción de los andrógenos. Los hombres con KS con una CAGn más corta parecen tener menos ginecomastia, testículos más grandes y mayor densidad ósea. Cuando los hombres con KS con una longitud de CAGn más corta reciben terapia de reemplazo de testosterona, muestran una mejor supresión de los niveles de LH, el crecimiento de la próstata y concentraciones más altas de hemoglobina. Sin embargo, un estudio más reciente de Valente et al. no mostró diferencias clínicas relevantes en pacientes con SK debido a la variación de longitud de CAGn en el receptor de andrógenos. Por lo tanto, actualmente no está claro si las repeticiones de CAG tienen importancia clínica. Las muestras de sangre (capa leucocitaria) se recolectarán y almacenarán para poder medir las repeticiones CAG del receptor de andrógenos cuando se haya aclarado el papel de estos polimorfismos CAGn.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:

Para pacientes con KS: No hay riesgos asociados con la participación. Todas las mediciones se realizarán inmediatamente después de una visita planificada en la clínica de pacientes ambulatorios. Todos los sujetos con KS deben responder preguntas de cuatro cuestionarios, lo que tomará alrededor de 30 minutos (incluida la recopilación del consentimiento informado). Los parámetros bioquímicos medidos ya se evalúan de forma rutinaria durante las visitas a la consulta externa. Solo se recolectará y almacenará un tubo extra de sangre. Se recolectará sangre durante la extracción de sangre para la evaluación de los valores de laboratorio necesarios para la atención estándar. También se recogerá un mechón de cabello. Por lo tanto, la carga es mínima.

Para pacientes con ST: Para pacientes con ST toda la información ya está disponible. Por lo tanto no habrá ninguna carga o riesgo.

No hay un beneficio directo para los participantes, pero todos los pacientes con KS y TS podrían beneficiarse de un mejor tratamiento hormonal en el futuro debido a los resultados de este estudio. Cuando los cuestionarios indiquen problemas psicológicos severos, se ofrecerá atención psicológica.