Turner og Klinefelter Treatment Target Study (TAKTT)

Begrundelse: Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) er nedsat hos patienter med Turner og Klinefelters syndrom (TS og KS). Det er ukendt, hvad de optimale målværdier for endokrin behandling er, der maksimerer HRQoL hos patienter med disse syndromer. Derfor vil forholdet mellem HRQoL og biokemiske parametre blive undersøgt i store kohorter af patienter med TS og KS. Denne information vil give væsentlig indsigt, som vil hjælpe med at forbedre endokrin behandling og HRQoL hos disse patienter.

Forskningsmål: At udforske sammenhængen mellem biokemiske parametre og HRQoL hos patienter med TS og KS.

Hypotese: Biokemiske parametre er relateret til HRQoL hos patienter med TS og KS.

Undersøgelsesdesign: Tværsnits-, observations-, multicenterundersøgelse

Undersøgelsespopulation: Patienter med KS eller TS, 18 år eller ældre Metoder og procedurer: For at måle træthed vil checklisten Individual Strength (CIS-20) blive brugt, for QoL vil 5-niveau EQ-5D (EQ-5D-L5) bruges og til stress Perceived Stress Scale (PSS) og hår cortisol niveauer. For patienter med KS vil angstskalaen fra Liebowitz social angstskala (LSAS) blive brugt til at måle social angst. For at måle den langvarige eksponering for testosteron hos KS-patienter vil testosteronkoncentrationer i hår blive målt. For patienter med KS vil alle spørgsmål fra spørgeskemaerne blive drøftet mundtligt under et besøg i ambulatoriet. Et ekstra rør med blod og en hårstrå vil blive opsamlet under rutinemæssig blodudtagning. Alle andre variabler er allerede en del af standardpatientbehandlingen og er tilgængelige i patientjournaler. For patienter med TS er alle oplysninger, inklusive spørgeskemaer og laboratorieværdier, allerede tilgængelige og vil blive indsamlet fra kliniske optegnelser.

Hovedundersøgelsens parametre/endepunkter: Forholdet mellem forskellige hormonelle parametre og HRQoL målt med spørgeskemaer. Den vigtigste hormonelle parameter, der vil blive undersøgt i KS, er testosteron i håret. For patienter med Turners syndrom vil fri thyroxin (FT4), thyreoideastimulerende hormon (TSH) og leverenzymer, som allerede er blevet indsamlet, blive undersøgt. Forholdet mellem EQ-5D-L5-score og testosteron i hår (hos patienter med KS) og thyreoideahormonstatus (hos patienter med TS) er de primære resultater.

Mål:

Primært mål:

At udforske forholdet mellem thyreoideahormonstatus* og QoL målt med EQ-5D-5L hos patienter med TS.

At udforske forholdet mellem testosteronkoncentrationer i hår og QoL målt med EQ-5D-5L hos patienter med KS.

Sekundære mål:

Til TS:

Forholdet mellem thyreoideahormonstatus* og CIS-20- og PSS-score. Forholdet mellem leverenzymer** og EQ-5D-5L, CIS-20 og PSS score.

Forholdet mellem hårkortisolniveauer og EQ-5D-5L, CIS-20 og PSS score.

For KS:

Forholdet mellem testosteronkoncentrationer i hår og CIS-20, LSAS og PSS score.

Forholdet mellem hårkortisolniveauer og EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS og PSS score.

*Variabel, der består af følgende 6 kategorier:

• Åbenlys hyperthyroidisme (FT4>25pmol/L og TSH<0,4mU/L)
• Åbenlys hypothyroidisme (FT4 <11 pmol/L og TSH >4,3 mU/L)
• Subklinisk hypothyroidisme med TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L og TSH 4,3-10mU/L)
• Subklinisk hypothyroidisme med TSH >10mU/L (FT4 11-25 pmol/L og TSH >10mU/L)
• Subklinisk hyperthyroidisme (FT4 11-25 pmol/L og TSH <0,4 mU/L)

• Euthyroidisme (FT4 11-25 pmol/L og TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • aspartat aminotransferase (ASAT), alanin aminotransferase (ALAT), alkalisk phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), bilirubin, lactat dehydrogenase (LDH)

Studere design:

2. UNDERSØGELSESDESIGN Denne undersøgelse er et tværsnits kohortestudie med flere center med Erasmus Medical Center (EMC), VU University Medical Center (VUmc) og Amsterdam Medical Center (AMC) som bidragende centre. Undersøgelsens varighed er 26 måneder.

Følgende data vil blive indsamlet: laboratorieværdier, træthedsscore, HRQoL-score, stress-score, fødselsdato, alder ved diagnose, højde, vægt, brug af medicin, genetisk baggrund, komorbiditeter. Alle oplysninger er allerede tilgængelige i kliniske journaler for patienter med TS. For patienter med KS skal der indsamles oplysninger om HRQoL, træthed og stress. En hårstrå til at måle langsigtede testosteron- og kortisolniveauer i håret og en ekstra tube blod til opbevaring vil også blive indsamlet. Dette rør med blod kunne senere bruges til at bestemme CAGn-polymorfi i androgenreceptoren, se afsnittet nedenfor. Patienter med KS besøger en endokrinolog på ambulatoriet i AMC, VUmc eller EMC hvert eller hvert andet år og vil blive stillet alle spørgsmål til spørgeskemaerne lige efter deres aftale med endokrinologen. Den udøvende forsker vil være til stede i ambulatoriet for at indhente informeret samtykke og stille alle spørgsmål. Alle nødvendige laboratorieværdier vurderes rutinemæssigt ved hvert besøg til standardpatientbehandling og vil efterfølgende blive indsamlet fra kliniske optegnelser.

2.1 Laboratorieværdier

Laboratorieresultater:

Til KS: luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH), testosteron i blodet og testosteron- og kortisolniveauer i håret.

For TS: thyreoideastimulerende hormon (TSH), fri T4 (fT4) og leverenzymer: aspartataminotransferase (ASAT), alaninaminotransferase (ALAT), alkalisk fosfatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), bilirubin, lactatdehydrogenase ( LDH) og cortisolniveauer i håret.

2.2 Genotype Den klassiske form for KS, som er til stede i 80-90 % af tilfældene, er defineret af en 47,XXY karyotype. Højere grad af aneuploidier (f.eks. 48,XXXY eller 48,XXYY), strukturelt unormalt X-kromosom (f.eks. 47,iXq,Y) eller mosaicismer (f.eks. 47,XXY/46,XY) udgør de resterende 10-20 % af tilfældene.

Den mest almindelige genetiske baggrund hos TS-patienter er en 45,X karyotype, som er til stede hos cirka 60 % af TS-patienterne. Omkring 20% ​​af tilfældene af TS er forårsaget af en mosaicisme 45X/46,XX og strukturelle abnormiteter kromosom X forklarer de sidste 20%. (26) Da genetisk baggrund påvirker fænotypen, vil oplysninger om karyotype fra kliniske optegnelser blive indsamlet.

2.3 Spørgeskemaer Tjekliste Individuel Styrke (CIS-20) For at måle træthed vil Tjeklisten Individuel Styrke (CIS-20) blive brugt. CIS-20 består af 20 spørgsmål, der måler mængden af ​​træthed, som forsøgspersonen har oplevet i løbet af de sidste to uger. Forsøgspersonen skal angive på en 7-punkts Likertskala, i hvilket omfang hvert udsagn gælder for ham eller hende. CIS-20 består af 4 underskalaer: subjektiv træthed (8 spørgsmål), koncentration (5 spørgsmål), motivation (4 spørgsmål) og aktivitet (3 spørgsmål). CIS-20 spørgeskemaet er blevet valideret i flere populationer og har vist sig at være et validt og pålideligt spørgeskema til vurdering af træthed. Anvendelse af CIS-20 spørgeskemaet er gratis, så længe en reference til to artikler er inkluderet i publikationen.

5-niveau EQ-5D (EQ-5D-L5) For at vurdere HRQoL vil EQ-5D-L5 spørgeskemaet blive brugt. Dette spørgeskema består af to komponenter: EQ-5D beskrivende system og EQ visuelle analoge skala (EQ VAS). I det deskriptive system bliver patienten bedt om at vurdere, hvor mange problemer han eller hun oplever i følgende fem dimensioner: mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depression. Scorene for disse fem dimensioner kan kombineres for at få et tal, der beskriver respondentens helbredstilstand. EQ VAS er også et mål for sundhedsresultater. Patienten bliver bedt om på en visuel analog skala at angive, hvor godt han eller hun mener, at hans eller hendes helbred er. Referenceværdier for den hollandske befolkning er tilgængelige.

Perceived Stress Scale (PSS) For at måle stress vil PSS spørgeskemaet blive brugt. PSS består af 10 spørgsmål, der måler graden af ​​stress, som et forsøgsperson har oplevet efter eller under bestemte begivenheder i den foregående måned. PSS har vist sig at være et gyldigt mål for opfattet stress med gode psykometriske egenskaber.

Liebowitz social anxiety scale (LSAS) Til at måle social angst hos patienter med Klinefelters syndrom, vil LSAS blive brugt. LSAS er meget brugt til at måle social angst. Den består af to underskalaer: skalaen for angst og for undgåelse. Respondenterne bliver bedt om at vurdere deres niveau af frygt og undgåelse i 24 sociale situationer. Forskning viser gode psykometriske egenskaber. Kun skalaen for angst vil blive brugt til at minimere belastningen for patienten.

2.4 Androgen receptor CAGn polymorfisme En undersøgelse af Zitzmann et al. viste en sammenhæng mellem androgenreceptor CAG-gentagelser og androgenvirkning. KS-mænd med en kortere CAGn-længde ser ud til at have mindre gynækomasti, større testikler og højere knogletæthed. Når KS-mænd med en kortere CAGn-længde modtager testosteronerstatningsterapi, viser de en bedre undertrykkelse af LH-niveauer, prostatavækst og højere hæmoglobinkoncentrationer. Men en nyere undersøgelse af Valente et al. viste ingen relevante kliniske forskelle hos KS-patienter på grund af CAGn-længdevariation på androgenreceptoren. Derfor er det i øjeblikket uklart, om CAG-gentagelser er af klinisk betydning. Blodprøver (buffy coat) vil blive indsamlet og opbevaret for at kunne måle androgenreceptor CAG-gentagelser, når rollen for disse CAGn-polymorfismer er blevet klarlagt.

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

For patienter med KS: Der er ingen risici forbundet med deltagelse. Alle målinger vil foregå lige efter et planlagt besøg i ambulatoriet. Alle forsøgspersoner med KS skal besvare spørgsmål fra fire spørgeskemaer, hvilket vil tage omkring 30 minutter (inklusive indsamling af informeret samtykke). De målte biokemiske parametre vurderes allerede rutinemæssigt under besøgene i ambulatoriet. Kun et ekstra rør med blod vil blive opsamlet og opbevaret. Blod vil blive indsamlet under blodudtagning til vurdering af laboratorieværdier, der er nødvendige for standardbehandling. Et hårstrå vil også blive opsamlet. Byrden er derfor minimal.

For patienter med TS: For patienter med TS er al information allerede tilgængelig. Derfor vil der ikke være nogen byrde eller risiko.

Der er ingen direkte fordel for deltagerne, men alle patienter med KS og TS kunne have gavn af bedre hormonbehandling i fremtiden på grund af resultaterne af denne undersøgelse. Når spørgeskemaerne viser alvorlige psykiske problemer, vil der blive tilbudt psykologhjælp.