Estudo alvo do tratamento de Turner e Klinefelter (TAKTT)

Justificativa: A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) é prejudicada em pacientes com síndrome de Turner e Klinefelter (TS e KS). Não se sabe quais são os valores-alvo do tratamento endócrino ideal que maximizam a QVRS em pacientes com essas síndromes. Portanto, a relação entre QVRS e parâmetros bioquímicos será estudada em grandes coortes de pacientes com ST e KS. Essas informações fornecerão informações essenciais que ajudarão a melhorar o tratamento endócrino e a QVRS desses pacientes.

Objetivos da pesquisa: Explorar a relação entre parâmetros bioquímicos e HRQoL em pacientes com ST e KS.

Hipótese: Parâmetros bioquímicos estão relacionados à QVRS em pacientes com ST e KS.

Desenho do estudo: Estudo transversal, observacional, multicêntrico

População do estudo: Pacientes com SK ou TS, 18 anos ou mais Métodos e procedimentos: Para medir a fadiga, a Lista de Verificação de Força Individual (CIS-20) será usada, para QoL, o nível 5 EQ-5D (EQ-5D-L5) será ser usado e para o estresse a Escala de Estresse Percebido (PSS) e os níveis de cortisol no cabelo. Para pacientes com SK, a escala de ansiedade da escala de ansiedade social de Liebowitz (LSAS) será usada para medir a ansiedade social. Para medir a exposição a longo prazo à testosterona em pacientes com SK, serão medidas as concentrações de testosterona no cabelo. Para pacientes com SK, todas as perguntas dos questionários serão discutidas oralmente durante uma visita ao ambulatório. Um tubo extra de sangue e uma mecha de cabelo serão coletados durante a coleta de sangue de rotina. Todas as outras variáveis ​​já fazem parte do atendimento padrão ao paciente e estão disponíveis no prontuário do paciente. Para pacientes com ST, todas as informações, incluindo questionários e valores laboratoriais, já estão disponíveis e serão coletadas dos registros clínicos.

Principais parâmetros/pontos finais do estudo: A relação entre diferentes parâmetros hormonais e HRQoL medido por questionários. O principal parâmetro hormonal que será investigado no SK é a testosterona no cabelo. Para pacientes com síndrome de Turner, serão investigados tiroxina livre (FT4), hormônio estimulante da tireoide (TSH) e enzimas hepáticas, que já foram coletados. As relações entre o escore EQ-5D-L5 e a testosterona no cabelo (em pacientes com SK) e o status do hormônio tireoidiano (em pacientes com ST) são os resultados primários.

Objetivos.

Objetivo primário:

Explorar a relação entre o status do hormônio tireoidiano* e a qualidade de vida medida pelo EQ-5D-5L em pacientes com ST.

Explorar a relação entre as concentrações de testosterona no cabelo e a qualidade de vida medida pelo EQ-5D-5L em pacientes com SK.

Objetivo(s) Secundário(s):

Para TS:

A relação entre o status do hormônio tireoidiano* e os escores CIS-20 e PSS. A relação entre as enzimas hepáticas** e os escores EQ-5D-5L, CIS-20 e PSS.

A relação entre os níveis de cortisol no cabelo e as pontuações EQ-5D-5L, CIS-20 e PSS.

Para KS:

A relação entre as concentrações de testosterona no cabelo e as pontuações CIS-20, LSAS e PSS.

A relação entre os níveis de cortisol no cabelo e as pontuações EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS e PSS.

*Variável que consiste nas seguintes 6 categorias:

• Hipertireoidismo evidente (FT4>25pmol/L e TSH<0,4mU/L)
• Hipotireoidismo evidente (FT4 <11 pmol/L e TSH >4,3 mU/L)
• Hipotireoidismo subclínico com TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L e TSH 4,3-10mU/L)
• Hipotireoidismo subclínico com TSH >10mU/L (FT4 11-25 pmol/L e TSH > 10mU/L)
• Hipertireoidismo subclínico (FT4 11-25 pmol/L e TSH <0,4 mU/L)

• Eutireoidismo (FT4 11-25 pmol/L e TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • aspartato aminotransferase (ASAT), alanina aminotransferase (ALAT), fosfatase alcalina (ALP), gama-glutamil transpeptidase (GGT), bilirrubina, lactato desidrogenase (LDH)

Design de estudo:

2. DESENHO DO ESTUDO Este estudo é um estudo de coorte transversal multicêntrico com o Erasmus Medical Center (EMC), o VU University Medical Center (VUmc) e o Amsterdam Medical Center (AMC) como centros contribuintes. A duração do estudo é de 26 meses.

Os seguintes dados serão coletados: valores laboratoriais, escores de fadiga, escores de HRQoL, escores de estresse, data de nascimento, idade ao diagnóstico, altura, peso, uso de medicamentos, antecedentes genéticos, comorbidades. Todas as informações já estão disponíveis nos registros clínicos de pacientes com ST. Para pacientes com SK, informações sobre HRQoL, escores de fadiga e estresse precisam ser coletados. Uma mecha de cabelo para medir os níveis de testosterona e cortisol no cabelo a longo prazo e um tubo extra de sangue para armazenamento também serão coletados. Este tubo de sangue poderia ser usado posteriormente para determinar o polimorfismo CAGn no receptor de andrógeno, ver parágrafo abaixo. Pacientes com SK visitam um endocrinologista no ambulatório do AMC, VUmc ou EMC a cada um ou dois anos e serão feitas todas as perguntas dos questionários logo após a consulta com o endocrinologista. O pesquisador executivo estará presente no ambulatório para obter o consentimento informado e tirar todas as dúvidas. Todos os valores laboratoriais necessários são avaliados rotineiramente em todas as visitas para atendimento padrão do paciente e serão coletados dos registros clínicos posteriormente.

2.1 Valores laboratoriais

Resultados laboratoriais:

Para KS: hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH), testosterona no sangue e níveis de testosterona e cortisol no cabelo.

Para TS: hormônio estimulante da tireoide (TSH), T4 livre (fT4) e enzimas hepáticas: aspartato aminotransferase (ASAT), alanina aminotransferase (ALAT), fosfatase alcalina (ALP), gama-glutamil transpeptidase (GGT), bilirrubina, lactato desidrogenase ( LDH) e os níveis de cortisol no cabelo.

2.2 Genótipo A forma clássica do SK, que está presente em 80-90% dos casos, é definida por um cariótipo 47,XXY. Aneuploidias de alto grau (ex. 48,XXXY ou 48,XXYY), cromossomo X estruturalmente anormal (por exemplo, 47,iXq,Y) ou mosaicismos (e.g. 47,XXY/46,XY) constituem os restantes 10-20% dos casos.

O background genético mais comum em pacientes com ST é o cariótipo 45,X, que está presente em aproximadamente 60% dos pacientes com ST. Cerca de 20% dos casos de ST são causados ​​por um mosaicismo 45X/46,XX e as anormalidades estruturais do cromossomo X explicam os últimos 20%. (26) Como a herança genética influencia o fenótipo, serão coletadas informações sobre o cariótipo dos registros clínicos.

2.3 Questionários Checklist de Força Individual (CIS-20) Para medir a fadiga será utilizado o Checklist de Força Individual (CIS-20). O CIS-20 é composto por 20 questões que medem a quantidade de fadiga experimentada pelo sujeito durante as duas últimas semanas. O sujeito deve indicar em uma escala Likert de 7 pontos até que ponto cada afirmação se aplica a ele ou ela. O CIS-20 é composto por 4 subescalas: fadiga subjetiva (8 questões), concentração (5 questões), motivação (4 questões) e atividade (3 questões). O questionário CIS-20 foi validado em diversas populações e tem se mostrado um questionário válido e confiável para a avaliação da fadiga. A utilização do questionário CIS-20 é gratuita, desde que seja incluída na publicação a referência a dois artigos.

EQ-5D de 5 níveis (EQ-5D-L5) Para avaliar a QVRS será utilizado o questionário EQ-5D-L5. Este questionário é composto por dois componentes: o sistema descritivo EQ-5D e a escala visual analógica EQ (EQ VAS). No sistema descritivo, o paciente é solicitado a classificar quantos problemas ele ou ela experimenta nas cinco dimensões a seguir: mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão. As pontuações para essas cinco dimensões podem ser combinadas para obter um número que descreva o estado de saúde do respondente. O EQ VAS também é uma medida de resultados de saúde. O paciente é solicitado a indicar em uma escala visual analógica quão boa ele ou ela acha que está sua saúde. Valores de referência para a população geral holandesa estão disponíveis.

Escala de Estresse Percebido (PSS) Para mensurar o estresse será utilizado o questionário PSS. O PSS consiste em 10 questões que medem o grau de estresse experimentado por um sujeito após ou durante determinados eventos durante o mês anterior. O PSS provou ser uma medida válida para o estresse percebido com boas propriedades psicométricas.

Escala de ansiedade social de Liebowitz (LSAS) Para medir a ansiedade social em pacientes com síndrome de Klinefelter, será utilizada a LSAS. O LSAS é amplamente utilizado para medir a ansiedade social. É composto por duas subescalas: a escala de ansiedade e a escala de evitação. Os entrevistados são solicitados a avaliar seu nível de medo e evitação em 24 situações sociais. A pesquisa mostra boas propriedades psicométricas. Apenas a escala de ansiedade será utilizada para minimizar a sobrecarga para o paciente.

2.4 Polimorfismo do receptor de andrógeno CAGn Um estudo de Zitzmann et al. mostraram uma associação entre as repetições CAG do receptor de andrógeno e a ação do andrógeno. Homens com SK com comprimento CAGn mais curto parecem ter menos ginecomastia, testículos maiores e maior densidade óssea. Quando homens com SK com menor comprimento de CAGn recebem terapia de reposição de testosterona, eles mostram uma melhor supressão dos níveis de LH, crescimento da próstata e concentrações mais altas de hemoglobina. No entanto, um estudo mais recente de Valente et al. não mostraram diferenças clínicas relevantes em pacientes com SK devido à variação do comprimento do CAGn no receptor de andrógeno. Portanto, atualmente não está claro se as repetições CAG são de importância clínica. Amostras de sangue (buffy coat) serão coletadas e armazenadas para poder medir as repetições CAG do receptor de andrógeno quando o papel desses polimorfismos CAGn for esclarecido.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo:

Para pacientes com SK: Não há riscos associados à participação. Todas as medições ocorrerão logo após uma visita planejada no ambulatório. Todos os indivíduos com SK precisam responder a perguntas de quatro questionários, que levarão cerca de 30 minutos (incluindo a coleta de consentimento informado). Os parâmetros bioquímicos medidos já são avaliados rotineiramente durante as visitas ao ambulatório. Apenas um tubo extra de sangue será coletado e armazenado. O sangue será coletado durante a coleta de sangue para avaliação dos valores laboratoriais necessários para o atendimento padrão. Um fio de cabelo também será coletado. O fardo é, portanto, mínimo.

Para pacientes com TS: Para pacientes com TS todas as informações já estão disponíveis. Portanto, não haverá nenhum ônus ou risco.

Não há benefício direto para os participantes, mas todos os pacientes com KS e TS podem se beneficiar de um melhor tratamento hormonal no futuro devido aos resultados deste estudo. Quando os questionários indicarem problemas psicológicos graves, será oferecido atendimento psicológico.