Целевое исследование лечения Тернера и Клайнфельтера (TAKTT)

Обоснование. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), ухудшается у пациентов с синдромами Тернера и Клайнфельтера (СТ и СК). Неизвестно, каковы оптимальные целевые значения эндокринной терапии, которые максимизируют качество жизни HRQoL у пациентов с этими синдромами. Поэтому связь между HRQoL и биохимическими параметрами будет изучаться на больших когортах пациентов с СТ и СК. Эта информация даст важную информацию, которая поможет улучшить лечение эндокринной системы и качество жизни HRQoL у этих пациентов.

Задачи исследования: изучить взаимосвязь между биохимическими показателями и качеством жизни HRQoL у пациентов с СТ и СК.

Гипотеза. Биохимические параметры связаны с HRQoL у пациентов с СТ и СК.

Дизайн исследования: поперечное, обсервационное, многоцентровое исследование.

Исследуемая популяция: пациенты с СК или ТС, 18 лет и старше. Методы и процедуры: для измерения усталости будет использоваться контрольный список индивидуальной силы (CIS-20), для оценки качества жизни будет использоваться 5-уровневый EQ-5D (EQ-5D-L5). Для определения стресса можно использовать Шкалу воспринимаемого стресса (PSS) и уровень кортизола в волосах. Для пациентов с СК для измерения социальной тревожности будет использоваться шкала тревожности из шкалы социальной тревожности Либовица (LSAS). Для измерения долгосрочного воздействия тестостерона на пациентов с СК будут измеряться концентрации тестостерона в волосах. Для пациентов с СК все вопросы из анкет будут обсуждаться устно во время визита в поликлинику. Одна дополнительная пробирка с кровью и прядь волос будут взяты во время обычного забора крови. Все остальные переменные уже являются частью стандартного ухода за пациентами и доступны в историях болезни. Для пациентов с СТ вся информация, включая анкеты и лабораторные показатели, уже доступна и будет собираться из историй болезни.

Основные параметры/конечные точки исследования: взаимосвязь между различными гормональными параметрами и качеством жизни HRQoL, измеренная с помощью анкет. Основным гормональным параметром, который будет исследоваться при СК, является тестостерон в волосах. У пациентов с синдромом Тернера будут исследованы свободный тироксин (FT4), тиреотропный гормон (ТТГ) и ферменты печени, которые уже были собраны. Взаимосвязь между оценкой EQ-5D-L5 и тестостероном в волосах (у пациентов с СК) и статусом гормонов щитовидной железы (у пациентов с ТС) является первичным исходом.

Цели:

Основная цель:

Изучить взаимосвязь между статусом гормонов щитовидной железы* и качеством жизни, измеренным с помощью EQ-5D-5L, у пациентов с СТ.

Изучить взаимосвязь между концентрацией тестостерона в волосах и качеством жизни, измеренным с помощью EQ-5D-5L, у пациентов с СК.

Второстепенная цель(и):

Для ТС:

Взаимосвязь между статусом гормонов щитовидной железы* и показателями CIS-20 и PSS. Взаимосвязь между ферментами печени** и показателями EQ-5D-5L, CIS-20 и PSS.

Взаимосвязь между уровнями кортизола в волосах и показателями EQ-5D-5L, CIS-20 и PSS.

Для КС:

Взаимосвязь между концентрацией тестостерона в волосах и показателями CIS-20, LSAS и PSS.

Взаимосвязь между уровнями кортизола в волосах и показателями EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS и PSS.

*Переменная, состоящая из следующих 6 категорий:

• Явный гипертиреоз (FT4>25 пмоль/л и ТТГ<0,4 мЕд/л)
• Явный гипотиреоз (FT4 <11 пмоль/л и ТТГ >4,3 мЕд/л)
• Субклинический гипотиреоз с ТТГ <10 мЕд/л (FT4 11-25 пмоль/л и ТТГ 4,3-10 мЕд/л)
• Субклинический гипотиреоз с ТТГ > 10 мЕд/л (FT4 11-25 пмоль/л и ТТГ > 10 мЕд/л)
• Субклинический гипертиреоз (FT4 11-25 пмоль/л и ТТГ <0,4 мЕд/л)

• Эутиреоз (FT4 11-25 пмоль/л и ТТГ 0,4-4,3 мЕд/л)

  • аспартатаминотрансфераза (АСАТ), аланинаминотрансфераза (АЛАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), билирубин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

Дизайн исследования:

2. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование представляет собой многоцентровое поперечное когортное исследование с участием Медицинского центра Эразмус (EMC), Университетского медицинского центра VU (VUmc) и Амстердамского медицинского центра (AMC) в качестве участвующих центров. Продолжительность обучения 26 месяцев.

Будут собраны следующие данные: лабораторные показатели, показатели утомляемости, показатели HRQoL, показатели стресса, дата рождения, возраст на момент постановки диагноза, рост, вес, использование лекарств, генетический фон, сопутствующие заболевания. Вся информация уже доступна в истории болезни пациентов с ТС. Для пациентов с СК необходимо собрать информацию о КЖСЗ, показателях утомляемости и стресса. Также будет взята прядь волос для измерения долгосрочных уровней тестостерона и кортизола в волосах и дополнительная пробирка с кровью для хранения. Эту пробирку с кровью впоследствии можно было использовать для определения полиморфизма CAGn в рецепторе андрогенов, см. абзац ниже. Пациенты с СК посещают эндокринолога в поликлинике АМЦ, ВУМЦ или ЕМС раз в один-два года, и все вопросы анкеты им задаются сразу после приема у эндокринолога. Исполнительный исследователь будет присутствовать в амбулаторной клинике, чтобы получить информированное согласие и задать все вопросы. Все необходимые лабораторные показатели регулярно оцениваются при каждом посещении для стандартного ухода за пациентом, а затем будут собираться из историй болезни.

2.1 Лабораторные значения

Лабораторные результаты:

Для СК: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон в крови и уровни тестостерона и кортизола в волосах.

Для ТС: тиреотропный гормон (ТТГ), свободный Т4 (свТ4) и ферменты печени: аспартатаминотрансфераза (АСАТ), аланинаминотрансфераза (АЛАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), билирубин, лактатдегидрогеназа ( ЛДГ) и уровни кортизола в волосах.

2.2 Генотип Классическая форма СК, встречающаяся в 80-90 % случаев, определяется кариотипом 47,ХХУ. Анеуплоидии более высокой степени (например, 48,XXXY или 48,XXYY), структурно аномальная Х-хромосома (например, 47,iXq,Y) или мозаицизмы (напр. 47,XXY/46,XY) составляют остальные 10-20 % случаев.

Наиболее распространенным генетическим фоном у пациентов с СТ является кариотип 45, X, который присутствует примерно у 60% пациентов с СТ. Около 20% случаев СТ вызваны мозаицизмом 45Х/46,ХХ, а структурные аномалии хромосомы Х объясняют последние 20%. (26) Поскольку генетический фон влияет на фенотип, будет собираться информация о кариотипе из историй болезни.

2.3 Анкеты Контрольный список индивидуальной силы (CIS-20) Для измерения утомления будет использоваться Контрольный список индивидуальной силы (CIS-20). CIS-20 состоит из 20 вопросов, которые измеряют степень усталости, которую испытал субъект в течение последних двух недель. Испытуемый должен указать по 7-балльной шкале Лайкерта, в какой степени каждое утверждение применимо к нему или к ней. CIS-20 состоит из 4 подшкал: субъективная утомляемость (8 вопросов), концентрация (5 вопросов), мотивация (4 вопроса) и активность (3 вопроса). Опросник CIS-20 был апробирован в нескольких популяциях и зарекомендовал себя как действующий и надежный вопросник для оценки утомляемости. Использование вопросника СНГ-20 бесплатно, если в публикацию включена ссылка на две статьи.

5-уровневый EQ-5D (EQ-5D-L5) Для оценки качества жизни HRQoL будет использоваться опросник EQ-5D-L5. Этот опросник состоит из двух компонентов: описательной системы EQ-5D и визуальной аналоговой шкалы EQ (ВАШ EQ). В описательной системе пациента просят оценить, сколько проблем он или она испытывает по следующим пяти измерениям: мобильность, уход за собой, обычные действия, боль/дискомфорт и тревога/депрессия. Баллы по этим пяти параметрам можно объединить, чтобы получить число, характеризующее состояние здоровья респондента. EQ VAS также является показателем состояния здоровья. Пациента просят указать на визуальной аналоговой шкале, насколько хорошим, по его мнению, является его или ее здоровье. Доступны справочные значения для населения Нидерландов в целом.

Шкала воспринимаемого стресса (PSS) Для измерения стресса будет использоваться опросник PSS. PSS состоит из 10 вопросов, которые измеряют степень стресса, испытанного субъектом после или во время определенных событий в течение предыдущего месяца. PSS зарекомендовал себя как действительная мера воспринимаемого стресса с хорошими психометрическими характеристиками.

Шкала социальной тревожности Либовица (LSAS) Для измерения социальной тревожности у пациентов с синдромом Клайнфельтера будет использоваться шкала LSAS. LSAS широко используется для измерения социальной тревожности. Он состоит из двух подшкал: шкалы тревоги и избегания. Респондентов просят оценить свой уровень страха и избегания в 24 социальных ситуациях. Исследования показывают хорошие психометрические свойства. Для минимизации нагрузки на пациента будет использоваться только шкала тревоги.

2.4 Полиморфизм CAGn рецептора андрогена Исследование, проведенное Zitzmann et al. показали связь между повторами CAG рецептора андрогена и действием андрогена. Мужчины с СК с более короткой длиной CAGn, по-видимому, имеют меньшую гинекомастию, большие яички и более высокую плотность костей. Когда мужчины с СК с более короткой длиной CAGn получают заместительную терапию тестостероном, они демонстрируют лучшее подавление уровней ЛГ, рост простаты и более высокие концентрации гемоглобина. Однако более недавнее исследование Valente et al. не показали существенных клинических различий у пациентов с СК из-за изменения длины CAGn на рецепторе андрогена. Поэтому в настоящее время неясно, имеют ли повторы CAG клиническое значение. Образцы крови (лейкоцитарная пленка) будут собраны и сохранены, чтобы можно было измерить повторы CAG рецептора андрогена, когда роль этих полиморфизмов CAGn будет выяснена.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе:

Для пациентов с СК: нет никаких рисков, связанных с участием. Все измерения будут проводиться сразу после планового визита в поликлинику. Всем субъектам с СК необходимо ответить на вопросы из четырех анкет, что займет около 30 минут (включая сбор информированного согласия). Измеряемые биохимические параметры уже регулярно оцениваются во время визитов в поликлинику. Будет собрана и сохранена только одна дополнительная пробирка крови. Кровь будет собираться во время забора крови для оценки лабораторных показателей, необходимых для стандартного лечения. Также будет собрана одна прядь волос. Таким образом, нагрузка минимальна.

Для пациентов с ТС: Для пациентов с ТС вся информация уже доступна. Поэтому не будет никакого бремени или риска.

Прямых преимуществ для участников нет, но благодаря результатам этого исследования все пациенты с СК и СТ могут получить пользу от более качественного гормонального лечения в будущем. Когда анкеты указывают на серьезные психологические проблемы, будет предложена психологическая помощь.