Turnerin ja Klinefelterin hoidon kohdetutkimus (TAKTT)

Perustelut: Terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL) on heikentynyt potilailla, joilla on Turnerin ja Klinefelterin oireyhtymä (TS ja KS). Ei tiedetä, mitkä ovat optimaaliset endokriinisen hoidon tavoitearvot, jotka maksimoivat HRQoL:n potilailla, joilla on näitä oireyhtymiä. Siksi HRQoL:n ja biokemiallisten parametrien välistä suhdetta tutkitaan suurissa TS- ja KS-potilasryhmissä. Nämä tiedot antavat olennaista tietoa, joka auttaa parantamaan näiden potilaiden endokriinistä hoitoa ja HRQoL:a.

Tutkimustavoitteet: Selvittää biokemiallisten parametrien ja HRQoL:n välistä suhdetta TS- ja KS-potilailla.

Hypoteesi: Biokemialliset parametrit liittyvät TS- ja KS-potilaiden HRQoL:ään.

Tutkimuksen suunnittelu: Poikkileikkaus, havainnointi, monikeskustutkimus

Tutkimuspopulaatio: Potilaat, joilla on KS tai TS, 18 vuotta tai vanhemmat Menetelmät ja toimenpiteet: Väsymyksen mittaamiseen käytetään tarkistuslistan yksilöllistä voimaa (CIS-20), elämänlaatua varten 5-tason EQ-5D (EQ-5D-L5). käyttää ja stressiin PSS (Perceived Stress Scale) ja hiusten kortisolitasoja. KS-potilailla sosiaalisen ahdistuksen mittaamiseen käytetään Liebowitzin sosiaalisen ahdistuneisuusasteikon (LSAS) ahdistuneisuusasteikkoa. Pitkäaikaisen testosteronin altistumisen mittaamiseksi KS-potilailla mitataan testosteronipitoisuudet hiuksista. KS-potilaille kaikista kyselylomakkeiden kysymyksistä keskustellaan suullisesti poliklinikalla käynnin aikana. Yksi ylimääräinen veriputki ja hiusnauha kerätään rutiininomaisen verenoton aikana. Kaikki muut muuttujat ovat jo osa normaalia potilashoitoa, ja ne ovat saatavilla potilastiedoissa. TS-potilaista kaikki tiedot, mukaan lukien kyselylomakkeet ja laboratorioarvot, ovat jo saatavilla, ja ne kerätään kliinisistä tiedoista.

Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: Eri hormonaalisten parametrien ja kyselylomakkeilla mitatun HRQoL:n välinen suhde. Tärkein hormonaalinen parametri, jota KS:ssä tutkitaan, on testosteroni hiuksissa. Turnerin oireyhtymää sairastaville potilaille tutkitaan jo kerätty vapaa tyroksiini (FT4), kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ja maksaentsyymit. EQ-5D-L5-pistemäärän ja hiusten testosteronin (KS-potilailla) ja kilpirauhashormonitason (TS-potilailla) väliset suhteet ovat ensisijaisia ​​tuloksia.

Tavoitteet:

Ensisijainen tavoite:

Selvittää kilpirauhashormonitilan* ja QoL:n välistä suhdetta EQ-5D-5L:llä mitattuna TS-potilailla.

Tutkia suhdetta hiusten testosteronipitoisuuksien ja QoL:n välillä mitattuna EQ-5D-5L:llä potilailla, joilla on KS.

Toissijaiset tavoitteet:

TS:lle:

Kilpirauhashormonitilan* ja CIS-20- ja PSS-pisteiden välinen suhde. Maksaentsyymien** ja EQ-5D-5L-, CIS-20- ja PSS-pisteiden välinen suhde.

Hiusten kortisolitasojen ja EQ-5D-5L-, CIS-20- ja PSS-pisteiden välinen suhde.

KS:lle:

Hiusten testosteronipitoisuuksien ja CIS-20-, LSAS- ja PSS-pisteiden välinen suhde.

Hiusten kortisolitasojen ja EQ-5D-5L-, CIS-20-, LSAS- ja PSS-pisteiden välinen suhde.

*Muuttuja, joka koostuu seuraavista 6 kategoriasta:

• Selvä kilpirauhasen liikatoiminta (FT4> 25 pmol/l ja TSH < 0,4 mU/l)
• Selvä kilpirauhasen vajaatoiminta (FT4 <11 pmol/l ja TSH >4,3 mU/l)
• Subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, jossa TSH < 10 mU/L (FT4 11-25 pmol/L ja TSH 4,3-10 mU/L)
• Subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, jossa TSH > 10 mU/L (FT4 11-25 pmol/l ja TSH > 10 mU/L)
• Subkliininen kilpirauhasen liikatoiminta (FT4 11-25 pmol/L ja TSH <0,4 mU/L)

• Eutyreoosi (FT4 11-25 pmol/l ja TSH 0,4-4,3 mU/l)

  • aspartaattiaminotransferaasi (ASAT), alaniiniaminotransferaasi (ALAT), alkalinen fosfataasi (ALP), gammaglutamyylitranspeptidaasi (GGT), bilirubiini, laktaattidehydrogenaasi (LDH)

Opintojen suunnittelu:

2. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on monikeskustutkimus, jossa on poikkileikkaus kohorttitutkimus Erasmus Medical Center (EMC), VU University Medical Center (VUmc) ja Amsterdam Medical Center (AMC) osallistuvana keskuksina. Tutkimuksen kesto on 26 kuukautta.

Kerätään seuraavat tiedot: laboratorioarvot, väsymyspisteet, HRQoL-pisteet, stressipisteet, syntymäaika, diagnoosin ikä, pituus, paino, lääkkeiden käyttö, geneettinen tausta, liitännäissairaudet. Kaikki tiedot ovat jo saatavilla kliinisissä asiakirjoissa potilaista, joilla on TS. KS-potilaiden HRQoL-tiedot on kerättävä väsymys- ja stressipisteet. Kerätään myös hiusnauha pitkän aikavälin testosteroni- ja kortisolitasojen mittaamiseksi hiuksista sekä ylimääräinen veriputki varastointia varten. Tätä veriputkea voitaisiin myöhemmin käyttää CAGn-polymorfismin määrittämiseen androgeenireseptorissa, katso kappale alla. KS-potilaat käyvät AMC:n, VUmc:n tai EMC:n poliklinikalla endokrinologilla parin vuoden välein ja heiltä kysytään kaikki kyselylomakkeiden kysymykset heti endokrinologin vastaanoton jälkeen. Toimeenpaneva tutkija on paikalla poliklinikalla saadakseen tietoisen suostumuksen ja esittääkseen kaikki kysymykset. Kaikki tarvittavat laboratorioarvot arvioidaan rutiininomaisesti jokaisella potilashoidon käynnillä, ja ne kerätään kliinisistä tiedoista myöhemmin.

2.1 Laboratorioarvot

Laboratoriotulokset:

KS:lle: luteinisoiva hormoni (LH), follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), testosteroni veressä ja testosteroni- ja kortisolitasot hiuksissa.

TS: kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH), vapaa T4 (fT4) ja maksaentsyymit: aspartaattiaminotransferaasi (ASAT), alaniiniaminotransferaasi (ALAT), alkalinen fosfataasi (ALP), gamma-glutamyylitranspeptidaasi (GGT), bilirubiini, laktaattidehydrogenaasi ( LDH) ja kortisolitasot hiuksissa.

2.2 Genotyyppi KS:n klassinen muoto, jota esiintyy 80-90 %:ssa tapauksista, määritellään 47,XXY-karyotyypin mukaan. Korkeamman asteen aneuploidiat (esim. 48,XXXY tai 48,XXYY), rakenteellisesti epänormaali X-kromosomi (esim. 47,iXq,Y) tai mosaiikit (esim. 47,XXY/46,XY) muodostavat loput 10-20 % tapauksista.

Yleisin geneettinen tausta TS-potilailla on 45,X karyotyyppi, jota on noin 60 %:lla TS-potilaista. Noin 20 % TS-tapauksista johtuu mosaiikkista 45X/46,XX ja kromosomin X rakenteelliset poikkeavuudet selittävät viimeiset 20 %. (26) Koska geneettinen tausta vaikuttaa fenotyyppiin, karyotyyppiä koskevia tietoja kerätään kliinisistä tietueista.

2.3 Kyselylomakkeet Checklist Individual Strength (CIS-20) Väsymyksen mittaamiseen käytetään Checklist Individual Strength (CIS-20) tarkistuslistaa. CIS-20 koostuu 20 kysymyksestä, jotka mittaavat tutkittavan kahden viimeisen viikon aikana kokeman väsymyksen määrää. Koehenkilön tulee osoittaa 7 pisteen Likert-asteikolla, missä määrin kukin väite koskee häntä. CIS-20 koostuu 4 ala-asteikosta: subjektiivinen väsymys (8 kysymystä), keskittyminen (5 kysymystä), motivaatio (4 kysymystä) ja aktiivisuus (3 kysymystä). CIS-20-kyselylomake on validoitu useissa populaatioissa ja se on osoittautunut päteväksi ja luotettavaksi kyselylomakkeeksi väsymyksen arvioinnissa. CIS-20-kyselyn käyttö on ilmaista, kunhan julkaisussa on viittaus kahteen artikkeliin.

5-tason EQ-5D (EQ-5D-L5) HRQoL:n arvioimiseen käytetään EQ-5D-L5 kyselylomaketta. Tämä kyselylomake koostuu kahdesta osasta: EQ-5D-kuvausjärjestelmästä ja EQ:n visuaalisesta analogisesta asteikosta (EQ VAS). Kuvausjärjestelmässä potilasta pyydetään arvioimaan, kuinka monta ongelmaa hänellä on seuraavilla viidellä ulottuvuudella: liikkuvuus, itsehoito, tavanomaiset toiminnot, kipu/epämukavuus ja ahdistus/masennus. Näiden viiden ulottuvuuden pisteet voidaan yhdistää, jolloin saadaan luku, joka kuvaa vastaajan terveydentilaa. EQ VAS on myös terveystuloksen mitta. Potilasta pyydetään ilmaisemaan visuaalisella analogisella asteikolla, kuinka hyvänä hän pitää terveytensä. Alankomaiden väestön viitearvot ovat saatavilla.

Perceived Stress Scale (PSS) Stressin mittaamiseen käytetään PSS-kyselylomaketta. PSS koostuu 10 kysymyksestä, jotka mittaavat henkilön kokeman stressin astetta tiettyjen tapahtumien jälkeen tai niiden aikana edellisen kuukauden aikana. PSS on osoittautunut päteväksi mittariksi koettuun stressiin, jolla on hyvät psykometriset ominaisuudet.

Liebowitzin sosiaalinen ahdistuneisuusasteikko (LSAS) Sosiaalisen ahdistuneisuuden mittaamiseen potilailla, joilla on Klinefelterin oireyhtymä, käytetään LSAS:a. LSAS:ää käytetään laajalti sosiaalisen ahdistuksen mittaamiseen. Se koostuu kahdesta ala-asteikosta: ahdistuksen ja välttämisen asteikko. Vastaajia pyydetään arvioimaan pelkonsa ja välttämisensä taso 24 sosiaalisessa tilanteessa. Tutkimukset osoittavat hyviä psykometrisiä ominaisuuksia. Vain ahdistuneisuusasteikkoa käytetään potilaan taakan minimoimiseksi.

2.4 Androgeenireseptorin CAGn-polymorfismi Zitzmannin et ai. osoitti yhteyttä androgeenireseptorin CAG-toistojen ja androgeenitoiminnan välillä. KS-miehillä, joilla on lyhyempi CAGn-pituus, näyttää olevan vähemmän gynekomastiaa, suurempi kives ja suurempi luutiheys. Kun KS-miehet, joilla on lyhyempi CAGn-pituus, saavat testosteronikorvaushoitoa, he osoittavat paremmin LH-tasojen, eturauhasen kasvun ja korkeampien hemoglobiinipitoisuuksien suppressiota. Kuitenkin uudempi tutkimus Valente et al. ei osoittanut merkittäviä kliinisiä eroja KS-potilailla, mikä johtui androgeenireseptorin CAGn-pituuden vaihtelusta. Siksi tällä hetkellä on epäselvää, onko CAG-toistoilla kliinistä merkitystä. Verinäytteet (buffy coat) kerätään ja säilytetään androgeenireseptorin CAG-toistojen mittaamiseksi, kun näiden CAGn-polymorfismien rooli on selvitetty.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus:

KS-potilaat: Osallistumiseen ei liity riskejä. Kaikki mittaukset tehdään heti suunnitellun poliklinikan käynnin jälkeen. Kaikkien KS-potilaiden on vastattava neljän kyselyn kysymyksiin, jotka vievät noin 30 minuuttia (mukaan lukien tietoisen suostumuksen kerääminen). Mitatut biokemialliset parametrit arvioidaan jo rutiininomaisesti poliklinikalla käyntien aikana. Vain yksi ylimääräinen veriputki kerätään ja säilytetään. Veri otetaan verinäytteenoton yhteydessä normaalihoidon edellyttämien laboratorioarvojen arvioimiseksi. Myös yksi hiussäike kerätään. Näin ollen taakka on minimaalinen.

TS-potilaat: Kaikki tiedot ovat jo saatavilla potilaista, joilla on TS. Tästä syystä ei tule mitään taakkaa tai riskejä.

Siitä ei ole suoraa hyötyä osallistujille, mutta kaikki KS- ja TS-potilaat voisivat hyötyä paremmasta hormonihoidosta tulevaisuudessa tämän tutkimuksen tulosten ansiosta. Kun kyselylomakkeet viittaavat vakaviin psyykkisiin ongelmiin, tarjotaan psykologista hoitoa.