Turner og Klinefelter Treatment Target Study (TAKTT)

Begrunnelse: Helserelatert livskvalitet (HRQoL) er svekket hos pasienter med Turner og Klinefelters syndrom (TS og KS). Det er ukjent hva de optimale målverdiene for endokrin behandling er som maksimerer HRQoL hos pasienter med disse syndromene. Derfor vil forholdet mellom HRQoL og biokjemiske parametere bli studert i store kohorter av pasienter med TS og KS. Denne informasjonen vil gi viktig innsikt som vil bidra til å forbedre endokrin behandling og HRQoL hos disse pasientene.

Forskningsmål: Å utforske forholdet mellom biokjemiske parametere og HRQoL hos pasienter med TS og KS.

Hypotese: Biokjemiske parametere er relatert til HRQoL hos pasienter med TS og KS.

Studiedesign: Tverrsnitts-, observasjons-, multisenterstudie

Studiepopulasjon: Pasienter med KS eller TS, 18 år eller eldre Metoder og prosedyrer: For å måle utmattelse vil sjekklisten Individual Strength (CIS-20) bli brukt, for QoL vil 5-nivå EQ-5D (EQ-5D-L5) brukes og for stress, Perceived Stress Scale (PSS) og hårkortisolnivåer. For pasienter med KS vil angstskalaen fra Liebowitz sosial angstskala (LSAS) brukes til å måle sosial angst. For å måle langtidseksponeringen for testosteron hos KS-pasienter, vil testosteronkonsentrasjoner i hår bli målt. For pasienter med KS vil alle spørsmål fra spørreskjemaene bli diskutert muntlig ved besøk i poliklinikken. En ekstra slange med blod og en hårstrå vil bli samlet under rutinemessig bloduttak. Alle andre variabler er allerede en del av standard pasientbehandling og er tilgjengelig i pasientjournaler. For pasienter med TS er all informasjon inkludert spørreskjemaer og laboratorieverdier allerede tilgjengelig og vil bli samlet inn fra kliniske journaler.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Forholdet mellom ulike hormonelle parametere og HRQoL målt med spørreskjemaer. Den viktigste hormonelle parameteren som vil bli undersøkt i KS er testosteron i håret. For pasienter med Turners syndrom vil fritt tyroksin (FT4), thyroidstimulerende hormon (TSH) og leverenzymer, som allerede er samlet inn, bli undersøkt. Forholdet mellom EQ-5D-L5 poengsum og testosteron i hår (hos pasienter med KS) og skjoldbruskhormonstatus (hos pasienter med TS) er de primære resultatene.

Mål:

Hovedmål:

For å utforske forholdet mellom tyreoideahormonstatus* og QoL målt med EQ-5D-5L hos pasienter med TS.

Å utforske forholdet mellom testosteronkonsentrasjoner i hår og QoL målt med EQ-5D-5L hos pasienter med KS.

Sekundære mål:

For TS:

Forholdet mellom tyreoideahormonstatus* og CIS-20 og PSS-skåre. Forholdet mellom leverenzymer** og EQ-5D-5L, CIS-20 og PSS-skåre.

Forholdet mellom hårkortisolnivåer og EQ-5D-5L, CIS-20 og PSS-score.

For KS:

Forholdet mellom testosteronkonsentrasjoner i hår og CIS-20, LSAS og PSS-score.

Forholdet mellom hårkortisolnivåer og EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS og PSS score.

*Variabel som består av følgende 6 kategorier:

• Åpen hypertyreose (FT4>25pmol/L og TSH<0,4mU/L)
• Åpenlyst hypotyreose (FT4 <11 pmol/L og TSH >4,3 mU/L)
• Subklinisk hypotyreose med TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L og TSH 4,3-10mU/L)
• Subklinisk hypotyreose med TSH >10mU/L (FT4 11-25 pmol/L og TSH >10mU/L)
• Subklinisk hypertyreose (FT4 11-25 pmol/L og TSH <0,4 mU/L)

• Euthyroidisme (FT4 11-25 pmol/L og TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • aspartataminotransferase (ASAT), alaninaminotransferase (ALAT), alkalisk fosfatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), bilirubin, laktatdehydrogenase (LDH)

Studere design:

2. STUDIEDESIGN Denne studien er en multisenter tverrsnitts kohortstudie med Erasmus Medical Center (EMC), VU University Medical Center (VUmc) og Amsterdam Medical Center (AMC) som medvirkende sentre. Studiets varighet er 26 måneder.

Følgende data vil bli samlet inn: laboratorieverdier, fatigue score, HRQoL score, stress-scores, fødselsdato, alder ved diagnose, høyde, vekt, bruk av medisiner, genetisk bakgrunn, komorbiditeter. All informasjon er allerede tilgjengelig i kliniske journaler for pasienter med TS. For pasienter med KS må det samles inn informasjon om HRQoL, tretthet og stress. En hårstrå for å måle langsiktige testosteron- og kortisolnivåer i håret og en ekstra tube med blod for oppbevaring vil også bli samlet inn. Dette røret med blod kan senere brukes til å bestemme CAGn-polymorfisme i androgenreseptoren, se avsnittet nedenfor. Pasienter med KS besøker en endokrinolog ved poliklinikken til AMC, VUmc eller EMC hvert eller hvert annet år og vil bli stilt alle spørsmål til spørreskjemaene rett etter avtale med endokrinologen. Den utøvende forskeren vil være tilstede på poliklinikken for å innhente informert samtykke og stille alle spørsmål. Alle nødvendige laboratorieverdier vurderes rutinemessig ved hvert besøk for standard pasientbehandling og vil bli samlet inn fra kliniske journaler etterpå.

2.1 Laboratorieverdier

Laboratorieresultater:

For KS: luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH), testosteron i blodet og testosteron- og kortisolnivåer i hår.

For TS: skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH), fritt T4 (fT4) og leverenzymer: aspartataminotransferase (ASAT), alaninaminotransferase (ALAT), alkalisk fosfatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), bilirubin, laktatdehydrogenase ( LDH) og kortisolnivåer i håret.

2.2 Genotype Den klassiske formen for KS, som finnes i 80-90 % av tilfellene, er definert av en 47,XXY karyotype. Høyere grad av aneuploidier (f.eks. 48,XXXY eller 48,XXYY), strukturelt unormalt X-kromosom (f.eks. 47,iXq,Y) eller mosaikk (f.eks. 47,XXY/46,XY) utgjør de resterende 10-20 % av tilfellene.

Den vanligste genetiske bakgrunnen hos TS-pasienter er en 45,X karyotype, som er tilstede hos omtrent 60 % av TS-pasientene. Rundt 20 % av tilfellene av TS er forårsaket av en mosaikk 45X/46,XX og strukturelle abnormiteter kromosom X forklarer de siste 20 %. (26) Siden genetisk bakgrunn påvirker fenotypen, vil informasjon om karyotype fra kliniske journaler bli samlet inn.

2.3 Spørreskjema Sjekkliste Individuell styrke (CIS-20) For å måle utmattelse vil Sjekklisten Individuell styrke (CIS-20) brukes. CIS-20 består av 20 spørsmål som måler mengden tretthet personen har opplevd i løpet av de siste to ukene. Forsøkspersonen må angi på en 7-punkts Likertskala i hvilken grad hvert utsagn gjelder for ham eller henne. CIS-20 består av 4 underskalaer: subjektiv tretthet (8 spørsmål), konsentrasjon (5 spørsmål), motivasjon (4 spørsmål) og aktivitet (3 spørsmål). CIS-20 spørreskjemaet er validert i flere populasjoner og har vist seg å være et gyldig og pålitelig spørreskjema for vurdering av fatigue. Bruk av spørreskjemaet CIS-20 er gratis, så lenge en referanse til to artikler er inkludert i publikasjonen.

5-nivå EQ-5D (EQ-5D-L5) For å vurdere HRQoL vil EQ-5D-L5 spørreskjemaet bli brukt. Dette spørreskjemaet består av to komponenter: EQ-5D beskrivende system og EQ visuell analog skala (EQ VAS). I det deskriptive systemet blir pasienten bedt om å vurdere hvor mange problemer han eller hun opplever i følgende fem dimensjoner: mobilitet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depresjon. Skårene for disse fem dimensjonene kan kombineres for å få et tall som beskriver helsetilstanden til respondenten. EQ VAS er også et mål på helseresultat. Pasienten blir bedt om å angi på en visuell analog skala hvor god han eller hun tror helsen er. Referanseverdier for den nederlandske generelle befolkningen er tilgjengelige.

Perceived Stress Scale (PSS) For å måle stress vil PSS spørreskjemaet bli brukt. PSS består av 10 spørsmål som måler graden av stress en person opplevde etter eller under visse hendelser i løpet av den foregående måneden. PSS har vist seg å være et gyldig mål for opplevd stress med gode psykometriske egenskaper.

Liebowitz sosial angstskala (LSAS) For å måle sosial angst hos pasienter med Klinefelters syndrom vil LSAS brukes. LSAS er mye brukt for å måle sosial angst. Den består av to underskalaer: skalaen for angst og for unngåelse. Respondentene blir bedt om å vurdere nivået av frykt og unngåelse i 24 sosiale situasjoner. Forskning viser gode psykometriske egenskaper. Kun skalaen for angst vil bli brukt for å minimere belastningen for pasienten.

2.4 Androgenreseptor CAGn polymorfisme En studie av Zitzmann et al. viste en assosiasjon mellom androgenreseptor CAG-repetisjoner og androgenvirkning. KS-menn med kortere CAGn-lengde ser ut til å ha mindre gynekomasti, større testikler og høyere bentetthet. Når KS-menn med kortere CAGn-lengde får testosteronerstatningsterapi, viser de en bedre undertrykkelse av LH-nivåer, prostatavekst og høyere hemoglobinkonsentrasjoner. En nyere studie av Valente et al. viste ingen relevante kliniske forskjeller hos KS-pasienter på grunn av CAGn-lengdevariasjon på androgenreseptoren. Derfor er det foreløpig uklart om CAG-repetisjoner er av klinisk betydning. Blodprøver (buffy coat) vil bli samlet inn og lagret for å kunne måle androgenreseptor CAG-repetisjoner når rollen til disse CAGn-polymorfismene er avklart.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

For pasienter med KS: Det er ingen risiko forbundet med deltakelse. Alle målinger vil skje rett etter et planlagt besøk på poliklinikken. Alle forsøkspersoner med KS må svare på spørsmål fra fire spørreskjemaer, som vil ta ca. 30 minutter (inkludert innhenting av informert samtykke). De biokjemiske parametrene som måles vurderes allerede rutinemessig ved besøkene på poliklinikken. Kun ett ekstra rør med blod vil bli samlet og lagret. Blod vil bli samlet under bloduttak for vurdering av laboratorieverdier som er nødvendige for standardbehandling. En hårstrå vil også bli samlet. Belastningen er derfor minimal.

For pasienter med TS: For pasienter med TS er all informasjon allerede tilgjengelig. Derfor vil det ikke være noen byrde eller risiko.

Det er ingen direkte fordel for deltakerne, men alle pasienter med KS og TS vil kunne ha nytte av bedre hormonbehandling i fremtiden på grunn av resultatene fra denne studien. Når spørreskjemaene indikerer alvorlige psykiske problemer, vil det bli tilbudt psykologhjelp.