Turner och Klinefelter Treatment Target Study (TAKTT)

Motivering: Hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) är nedsatt hos patienter med Turner och Klinefelters syndrom (TS och KS). Det är okänt vilka de optimala målvärdena för endokrina behandlingar som maximerar HRQoL hos patienter med dessa syndrom. Därför kommer sambandet mellan HRQoL och biokemiska parametrar att studeras i stora kohorter av patienter med TS och KS. Denna information kommer att ge viktig insikt som hjälper till att förbättra endokrin behandling och HRQoL hos dessa patienter.

Forskningsmål: Att utforska sambandet mellan biokemiska parametrar och HRQoL hos patienter med TS och KS.

Hypotes: Biokemiska parametrar är relaterade till HRQoL hos patienter med TS och KS.

Studiedesign: Tvärsnitts-, observations-, multicenterstudie

Studiepopulation: Patienter med KS eller TS, 18 år eller äldre Metoder och procedurer: För att mäta trötthet kommer checklistan Individuell styrka (CIS-20) att användas, för QoL kommer EQ-5D (EQ-5D-L5) på 5 nivåer att användas användas och för stress, Perceived Stress Scale (PSS) och hårkortisolnivåer. För patienter med KS kommer ångestskalan från Liebowitz socialångestskalan (LSAS) att användas för att mäta social ångest. För att mäta långtidsexponeringen för testosteron hos KS-patienter kommer testosteronkoncentrationer i hår att mätas. För patienter med KS kommer alla frågor från enkäterna att diskuteras muntligt vid ett besök på polikliniken. En extra tub med blod och ett hårstrå kommer att samlas upp under rutinmässig blodavfall. Alla andra variabler är redan en del av standardpatientvården och finns tillgängliga i patientjournaler. För patienter med TS är all information inklusive frågeformulär och laboratorievärden redan tillgänglig och kommer att samlas in från kliniska journaler.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Förhållandet mellan olika hormonella parametrar och HRQoL mätt med frågeformulär. Den huvudsakliga hormonella parametern som kommer att undersökas i KS är testosteron i håret. För patienter med Turners syndrom kommer fritt tyroxin (FT4), sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och leverenzymer, som redan har samlats in, att undersökas. Relationerna mellan EQ-5D-L5-poängen och testosteron i hår (hos patienter med KS) och sköldkörtelhormonstatus (hos patienter med TS) är de primära resultaten.

Mål:

Huvudmål:

Att utforska sambandet mellan sköldkörtelhormonstatus* och QoL mätt med EQ-5D-5L hos patienter med TS.

Att utforska sambandet mellan testosteronkoncentrationer i hår och QoL mätt med EQ-5D-5L hos patienter med KS.

Sekundära mål:

För TS:

Sambandet mellan sköldkörtelhormonstatus* och CIS-20 och PSS-poäng. Förhållandet mellan leverenzymer** och EQ-5D-5L, CIS-20 och PSS poäng.

Förhållandet mellan hårkortisolnivåer och EQ-5D-5L, CIS-20 och PSS poäng.

För KS:

Sambandet mellan testosteronkoncentrationer i hår och CIS-20, LSAS och PSS poäng.

Sambandet mellan hårkortisolnivåer och EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS och PSS poäng.

*Variabel som består av följande 6 kategorier:

• Uppenbar hypertyreos (FT4>25pmol/L och TSH<0,4mU/L)
• Uppenbar hypotyreos (FT4 <11 pmol/L och TSH >4,3 mU/L)
• Subklinisk hypotyreos med TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L och TSH 4,3-10mU/L)
• Subklinisk hypotyreos med TSH >10mU/L (FT4 11-25 pmol/L och TSH >10mU/L)
• Subklinisk hypertyreos (FT4 11-25 pmol/L och TSH <0,4 mU/L)

• Eutyreos (FT4 11-25 pmol/L och TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP), gamma-glutamyl transpeptidas (GGT), bilirubin, laktatdehydrogenas (LDH)

Studera design:

2. STUDIEDESIGN Denna studie är en tvärsnittsstudie med flera centra med Erasmus Medical Center (EMC), VU University Medical Center (VUmc) och Amsterdam Medical Center (AMC) som bidragande centra. Studiens varaktighet är 26 månader.

Följande data kommer att samlas in: laboratorievärden, trötthetspoäng, HRQoL-poäng, stresspoäng, födelsedatum, ålder vid diagnos, längd, vikt, användning av medicin, genetisk bakgrund, samsjukligheter. All information finns redan tillgänglig i kliniska journaler för patienter med TS. För patienter med KS behöver information om HRQoL, trötthets- och stresspoäng samlas in. Ett hårstrå för att mäta långsiktiga testosteron- och kortisolnivåer i håret och en extra tub blod för förvaring kommer också att samlas in. Detta rör med blod skulle senare kunna användas för att bestämma CAGn-polymorfism i androgenreceptorn, se stycket nedan. Patienter med KS besöker en endokrinolog vid AMC:s, VUmc:s eller EMC:s poliklinik vartannat eller vartannat år och kommer att få alla frågor i frågeformulären direkt efter att de träffat endokrinologen. Den verkställande forskaren kommer att vara närvarande på polikliniken för att få informerat samtycke och ställa alla frågor. Alla laboratorievärden som behövs utvärderas rutinmässigt vid varje besök för vanlig patientvård och kommer att samlas in från kliniska journaler efteråt.

2.1 Laboratorievärden

Laboratorieresultat:

För KS: luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH), testosteron i blodet och testosteron- och kortisolnivåer i hår.

För TS: sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), fritt T4 (fT4) och leverenzymer: aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP), gamma-glutamyltranspeptidas (GGT), bilirubin, laktatdehydrogenas ( LDH) och kortisolnivåer i håret.

2.2 Genotyp Den klassiska formen av KS, som finns i 80-90 % av fallen, definieras av en 47,XXY karyotyp. Höggradiga aneuploidier (t.ex. 48,XXXY eller 48,XXYY), strukturellt onormal X-kromosom (t.ex. 47,iXq,Y) eller mosaicisms (t.ex. 47,XXY/46,XY) utgör de återstående 10-20 % av fallen.

Den vanligaste genetiska bakgrunden hos TS-patienter är en 45,X-karyotyp, som finns hos cirka 60 % av TS-patienterna. Cirka 20% av fallen av TS orsakas av en mosaicism 45X/46,XX och strukturella abnormiteter kromosom X förklarar de sista 20%. (26) Eftersom genetisk bakgrund påverkar fenotypen kommer information om karyotyp från kliniska journaler att samlas in.

2.3 Frågeformulär Checklista Individuell styrka (CIS-20) För att mäta trötthet kommer checklistan Individuell styrka (CIS-20) att användas. CIS-20 består av 20 frågor som mäter mängden trötthet som försökspersonen upplevt under de senaste två veckorna. Försökspersonen måste ange på en 7-gradig Likertskala i vilken utsträckning varje påstående gäller honom eller henne. CIS-20 består av 4 underskalor: subjektiv trötthet (8 frågor), koncentration (5 frågor), motivation (4 frågor) och aktivitet (3 frågor). CIS-20 frågeformuläret har validerats i flera populationer och har visat sig vara ett giltigt och tillförlitligt frågeformulär för bedömning av trötthet. Det är gratis att använda CIS-20 frågeformuläret, så länge en hänvisning till två artiklar ingår i publikationen.

5-nivå EQ-5D (EQ-5D-L5) För att bedöma HRQoL kommer EQ-5D-L5 frågeformuläret att användas. Detta frågeformulär består av två komponenter: EQ-5D beskrivande system och EQ visuell analog skala (EQ VAS). I det beskrivande systemet får patienten betygsätta hur många problem han eller hon upplever i följande fem dimensioner: rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta/obehag och ångest/depression. Poängen för dessa fem dimensioner kan kombineras för att få ett tal som beskriver respondentens hälsotillstånd. EQ VAS är också ett mått på hälsoresultat. Patienten uppmanas att på en visuell analog skala ange hur bra han eller hon tycker att hans eller hennes hälsa är. Referensvärden för den holländska befolkningen finns tillgängliga.

Perceived Stress Scale (PSS) För att mäta stress kommer PSS-enkäten att användas. PSS består av 10 frågor som mäter graden av stress som en person upplevt efter eller under vissa händelser under föregående månad. PSS har visat sig vara ett giltigt mått på upplevd stress med goda psykometriska egenskaper.

Liebowitz social anxiety scale (LSAS) För att mäta social ångest hos patienter med Klinefelters syndrom kommer LSAS att användas. LSAS används ofta för att mäta social ångest. Den består av två underskalor: skalan för ångest och för undvikande. Respondenterna ombeds att bedöma sin nivå av rädsla och undvikande i 24 sociala situationer. Forskning visar på goda psykometriska egenskaper. Endast skalan för ångest kommer att användas för att minimera bördan för patienten.

2.4 Androgenreceptor CAGn-polymorfism En studie av Zitzmann et al. visade ett samband mellan androgenreceptor CAG-upprepningar och androgenverkan. KS-män med kortare CAGn-längd verkar ha mindre gynekomasti, större testiklar och högre bentäthet. När KS-män med kortare CAGn-längd får testosteronersättningsterapi visar de ett bättre undertryckande av LH-nivåer, prostatatillväxt och högre hemoglobinkoncentrationer. En nyare studie av Valente et al. visade inga relevanta kliniska skillnader hos KS-patienter på grund av CAGn-längdvariation på androgenreceptorn. Därför är det för närvarande oklart om CAG-repetitioner är av klinisk betydelse. Blodprover (buffy coat) kommer att samlas in och lagras för att kunna mäta androgenreceptor CAG upprepningar när rollen för dessa CAGn polymorfismer har klarlagts.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

För patienter med KS: Det finns inga risker förknippade med deltagande. Alla mätningar kommer att ske direkt efter ett planerat besök på polikliniken. Alla ämnen med KS behöver svara på frågor från fyra enkäter, vilket tar cirka 30 minuter (inklusive inhämtning av informerat samtycke). De biokemiska parametrarna som uppmäts utvärderas redan rutinmässigt vid besöken på polikliniken. Endast en extra tub med blod kommer att samlas in och lagras. Blod kommer att samlas in under bloduttag för bedömning av laboratorievärden som behövs för standardvård. Ett hårstrå kommer också att samlas in. Belastningen är därför minimal.

För patienter med TS: För patienter med TS finns all information redan tillgänglig. Därför kommer det inte att finnas någon börda eller risk.

Det finns ingen direkt nytta för deltagarna, men alla patienter med KS och TS skulle kunna dra nytta av bättre hormonbehandling i framtiden på grund av resultaten av denna studie. När enkäterna indikerar allvarliga psykiska problem kommer psykologisk vård att erbjudas.