Behandlungszielstudie von Turner und Klinefelter (TAKTT)

Begründung: Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) ist bei Patienten mit Turner- und Klinefelter-Syndrom (TS und KS) beeinträchtigt. Es ist nicht bekannt, was die optimalen Zielwerte für die endokrine Behandlung sind, die die HRQoL bei Patienten mit diesen Syndromen maximieren. Daher wird die Beziehung zwischen HRQoL und biochemischen Parametern in großen Kohorten von Patienten mit TS und KS untersucht. Diese Informationen werden wichtige Einblicke geben, die dazu beitragen werden, die endokrine Behandlung und HRQoL bei diesen Patienten zu verbessern.

Forschungsziele: Untersuchung der Beziehung zwischen biochemischen Parametern und HRQoL bei Patienten mit TS und KS.

Hypothese: Biochemische Parameter hängen mit HRQoL bei Patienten mit TS und KS zusammen.

Studiendesign: Querschnitts-, Beobachtungs-, multizentrische Studie

Studienpopulation: Patienten mit KS oder TS, 18 Jahre oder älter Methoden und Verfahren: Zur Messung der Erschöpfung wird die Checkliste Individuelle Stärke (CIS-20) verwendet, für QoL wird der 5-stufige EQ-5D (EQ-5D-L5) verwendet verwendet werden und für Stress die Perceived Stress Scale (PSS) und Haarcortisolspiegel. Für Patienten mit KS wird die Angstskala der Liebowitz-Skala für soziale Angst (LSAS) verwendet, um die soziale Angst zu messen. Um die langfristige Exposition gegenüber Testosteron bei KS-Patienten zu messen, werden die Testosteronkonzentrationen im Haar gemessen. Bei Patienten mit KS werden alle Fragen aus den Fragebögen bei einem Besuch in der Ambulanz mündlich besprochen. Während der routinemäßigen Blutentnahme werden ein zusätzliches Röhrchen Blut und eine Haarsträhne entnommen. Alle anderen Variablen sind bereits Bestandteil der Standardpatientenversorgung und stehen in der Patientenakte zur Verfügung. Für Patienten mit TS sind alle Informationen einschließlich der Fragebögen und Laborwerte bereits verfügbar und werden aus den klinischen Aufzeichnungen gesammelt.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die Beziehung zwischen verschiedenen hormonellen Parametern und HRQoL, gemessen durch Fragebögen. Der wichtigste hormonelle Parameter, der in KS untersucht wird, ist Testosteron im Haar. Bei Patienten mit Turner-Syndrom werden bereits gesammeltes freies Thyroxin (FT4), Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) und Leberenzyme untersucht. Die Beziehungen zwischen dem EQ-5D-L5-Score und Testosteron im Haar (bei Patienten mit KS) und dem Schilddrüsenhormonstatus (bei Patienten mit TS) sind die primären Ergebnisse.

Ziele:

Hauptziel:

Untersuchung der Beziehung zwischen Schilddrüsenhormonstatus* und QoL, gemessen mit dem EQ-5D-5L bei Patienten mit TS.

Untersuchung der Beziehung zwischen den Testosteronkonzentrationen im Haar und der QoL, gemessen mit dem EQ-5D-5L bei Patienten mit KS.

Nebenziel(e):

Für TS:

Die Beziehung zwischen dem Schilddrüsenhormonstatus* und den CIS-20- und PSS-Scores. Die Beziehung zwischen Leberenzymen** und den EQ-5D-5L-, CIS-20- und PSS-Scores.

Die Beziehung zwischen dem Cortisolspiegel im Haar und den EQ-5D-5L-, CIS-20- und PSS-Scores.

Für KS:

Die Beziehung zwischen Testosteronkonzentrationen im Haar und den CIS-20-, LSAS- und PSS-Scores.

Die Beziehung zwischen den Haarcortisolspiegeln und den EQ-5D-5L-, CIS-20-, LSAS- und PSS-Scores.

*Variable, die aus den folgenden 6 Kategorien besteht:

• Offensichtliche Hyperthyreose (FT4>25pmol/L und TSH<0,4mU/L)
• Offensichtliche Hypothyreose (FT4 < 11 pmol/L und TSH > 4,3 mU/L)
• Subklinische Hypothyreose mit TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L und TSH 4,3-10mU/L)
• Subklinische Hypothyreose mit TSH > 10 mU/L (FT4 11-25 pmol/L und TSH > 10 mU/L)
• Subklinische Hyperthyreose (FT4 11-25 pmol/L und TSH <0,4 mU/L)

• Euthyreose (FT4 11-25 pmol/L und TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • Aspartat-Aminotransferase (ASAT), Alanin-Aminotransferase (ALAT), alkalische Phosphatase (ALP), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), Bilirubin, Laktatdehydrogenase (LDH)

Studiendesign:

2. STUDIENDESIGN Diese Studie ist eine multizentrische Querschnitts-Kohortenstudie mit dem Erasmus Medical Center (EMC), dem VU University Medical Center (VUmc) und dem Amsterdam Medical Center (AMC) als beitragende Zentren. Die Studiendauer beträgt 26 Monate.

Folgende Daten werden erhoben: Laborwerte, Fatigue-Scores, HRQoL-Scores, Stress-Scores, Geburtsdatum, Alter bei Diagnose, Größe, Gewicht, Medikamenteneinnahme, genetischer Hintergrund, Komorbiditäten. Alle Informationen sind bereits in den klinischen Aufzeichnungen für Patienten mit TS verfügbar. Für Patienten mit KS müssen Informationen zu HRQoL, Müdigkeit und Stress-Scores gesammelt werden. Eine Haarsträhne zur Messung des langfristigen Testosteron- und Cortisolspiegels im Haar und ein zusätzliches Blutröhrchen zur Aufbewahrung werden ebenfalls entnommen. Dieses Blutröhrchen könnte später verwendet werden, um den CAGn-Polymorphismus im Androgenrezeptor zu bestimmen, siehe Abschnitt unten. Patienten mit KS suchen alle ein bis zwei Jahre einen Endokrinologen in der Ambulanz des AMC, VUmc oder des EMC auf und bekommen direkt nach ihrem Termin beim Endokrinologen alle Fragen des Fragebogens gestellt. Der leitende Forscher wird in der Ambulanz anwesend sein, um die Einverständniserklärung einzuholen und alle Fragen zu stellen. Alle erforderlichen Laborwerte werden routinemäßig bei jedem Besuch für die Standardpatientenversorgung bewertet und anschließend aus den klinischen Aufzeichnungen erfasst.

2.1 Laborwerte

Laborergebnisse:

Für KS: luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Testosteron im Blut und Testosteron- und Cortisolspiegel im Haar.

Für TS: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), freies T4 (fT4) und Leberenzyme: Aspartat-Aminotransferase (ASAT), Alanin-Aminotransferase (ALAT), alkalische Phosphatase (ALP), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), Bilirubin, Laktatdehydrogenase ( LDH) und Cortisolspiegel im Haar.

2.2 Genotyp Die klassische Form der KS, die in 80-90 % der Fälle vorliegt, ist durch einen 47,XXY-Karyotyp definiert. Höhergradige Aneuploidien (z. 48,XXXY oder 48,XXYY), strukturell abnormales X-Chromosom (z. 47,iXq,Y) oder Mosaike (z.B. 47,XXY/46,XY) machen die restlichen 10-20 % der Fälle aus.

Der häufigste genetische Hintergrund bei TS-Patienten ist ein 45,X-Karyotyp, der bei etwa 60 % der TS-Patienten vorhanden ist. Etwa 20 % der Fälle von TS werden durch einen Mosaikismus 45X/46,XX verursacht, und strukturelle Anomalien des Chromosoms X erklären die letzten 20 %. (26) Da der genetische Hintergrund den Phänotyp beeinflusst, werden Informationen zum Karyotyp aus klinischen Aufzeichnungen gesammelt.

2.3 Fragebögen Checkliste Individuelle Kraft (CIS-20) Zur Messung der Ermüdung wird die Checkliste Individuelle Kraft (CIS-20) verwendet. Der CIS-20 besteht aus 20 Fragen, die das Ausmaß der Erschöpfung messen, die der Proband in den letzten zwei Wochen erfahren hat. Der Proband muss auf einer 7-Punkte-Likertskala angeben, inwieweit jede Aussage auf ihn oder sie zutrifft. Der CIS-20 besteht aus 4 Subskalen: Subjektive Müdigkeit (8 Fragen), Konzentration (5 Fragen), Motivation (4 Fragen) und Aktivität (3 Fragen). Der CIS-20-Fragebogen wurde in mehreren Populationen validiert und hat sich als gültiger und zuverlässiger Fragebogen zur Erfassung von Fatigue erwiesen. Die Nutzung des CIS-20-Fragebogens ist kostenlos, sofern in der Publikation ein Verweis auf zwei Artikel enthalten ist.

5-stufiger EQ-5D (EQ-5D-L5) Zur Beurteilung der HRQoL wird der Fragebogen EQ-5D-L5 verwendet. Dieser Fragebogen besteht aus zwei Komponenten: dem EQ-5D-Beschreibungssystem und der visuellen EQ-Analogskala (EQ VAS). Im beschreibenden System wird der Patient gebeten, zu bewerten, wie viele Probleme er oder sie in den folgenden fünf Dimensionen erlebt: Mobilität, Selbstversorgung, gewöhnliche Aktivitäten, Schmerzen/Unbehagen und Angst/Depression. Die Werte für diese fünf Dimensionen können kombiniert werden, um eine Zahl zu erhalten, die den Gesundheitszustand des Befragten beschreibt. Der EQ VAS ist auch ein Maß für das Gesundheitsergebnis. Der Patient wird gebeten, auf einer visuellen Analogskala anzugeben, wie gut er seinen Gesundheitszustand einschätzt. Referenzwerte für die niederländische Allgemeinbevölkerung sind verfügbar.

Perceived Stress Scale (PSS) Zur Stressmessung wird der PSS-Fragebogen verwendet. Der PSS besteht aus 10 Fragen, die den Grad des Stresses messen, den ein Proband nach oder während bestimmter Ereignisse im vorangegangenen Monat erfahren hat. Der PSS hat sich als valides Maß für empfundenen Stress mit guten psychometrischen Eigenschaften erwiesen.

Liebowitz-Skala für soziale Angst (LSAS) Zur Messung der sozialen Angst bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom wird die LSAS verwendet. Der LSAS wird häufig verwendet, um soziale Angst zu messen. Sie besteht aus zwei Subskalen: der Skala für Angst und für Vermeidung. Die Befragten werden gebeten, ihr Maß an Angst und Vermeidung in 24 sozialen Situationen zu bewerten. Die Forschung zeigt gute psychometrische Eigenschaften. Es wird nur die Angstskala verwendet, um die Belastung für den Patienten zu minimieren.

2.4 Androgenrezeptor-CAGn-Polymorphismus Eine Studie von Zitzmann et al. zeigten eine Assoziation zwischen Androgenrezeptor-CAG-Wiederholungen und Androgenwirkung. KS-Männer mit einer kürzeren CAGn-Länge scheinen weniger Gynäkomastie, größere Hoden und eine höhere Knochendichte zu haben. Wenn KS-Männer mit einer kürzeren CAGn-Länge eine Testosteronersatztherapie erhalten, zeigen sie eine bessere Unterdrückung des LH-Spiegels, des Prostatawachstums und höhere Hämoglobinkonzentrationen. Eine neuere Studie von Valente et al. zeigten keine relevanten klinischen Unterschiede bei KS-Patienten aufgrund von Variationen der CAGn-Länge auf dem Androgenrezeptor. Daher ist derzeit unklar, ob CAG-Wiederholungen von klinischer Bedeutung sind. Blutproben (Leukozytenmanschette) werden gesammelt und gelagert, um Androgenrezeptor-CAG-Wiederholungen messen zu können, wenn die Rolle dieser CAGn-Polymorphismen geklärt ist.

Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilhabe-, Leistungs- und Gruppenbindung:

Für Patienten mit KS: Mit der Teilnahme sind keine Risiken verbunden. Alle Messungen finden unmittelbar nach einem geplanten Besuch in der Ambulanz statt. Alle Probanden mit KS müssen Fragen aus vier Fragebögen beantworten, was etwa 30 Minuten dauern wird (einschließlich Einholen der Einverständniserklärung). Die gemessenen biochemischen Parameter werden bereits routinemäßig bei den Besuchen in der Ambulanz beurteilt. Es wird nur ein zusätzliches Blutröhrchen entnommen und aufbewahrt. Bei der Blutentnahme wird Blut zur Bestimmung der für die Standardversorgung notwendigen Laborwerte entnommen. Eine Haarsträhne wird ebenfalls gesammelt. Die Belastung ist daher minimal.

Für Patienten mit TS: Für Patienten mit TS sind bereits alle Informationen verfügbar. Daher wird es keine Belastung oder Risiko geben.

Es gibt keinen direkten Nutzen für die Teilnehmer, aber alle Patienten mit KS und TS könnten aufgrund der Ergebnisse dieser Studie in Zukunft von einer besseren Hormonbehandlung profitieren. Wenn die Fragebögen auf schwerwiegende psychische Probleme hinweisen, wird psychologische Betreuung angeboten.