Étude sur les cibles de traitement de Turner et Klinefelter (TAKTT)

Justification : La qualité de vie liée à la santé (HRQoL) est altérée chez les patients atteints du syndrome de Turner et Klinefelter (TS et SK). On ne sait pas quelles sont les valeurs cibles optimales du traitement endocrinien qui maximisent la QVLS chez les patients atteints de ces syndromes. Par conséquent, la relation entre la QVLS et les paramètres biochimiques sera étudiée dans de larges cohortes de patients atteints de TS et de SK. Ces informations donneront des informations essentielles qui aideront à améliorer le traitement endocrinien et la QVLS chez ces patients.

Objectifs de la recherche : Explorer la relation entre les paramètres biochimiques et la QVLS chez les patients atteints de TS et de SK.

Hypothèse : les paramètres biochimiques sont liés à la QVLS chez les patients atteints de TS et de SK.

Conception de l'étude : étude transversale, observationnelle et multicentrique

Population étudiée : patients atteints de SK ou de TS, âgés de 18 ans ou plus Méthodes et procédures : pour mesurer la fatigue, la liste de contrôle de la force individuelle (CIS-20) sera utilisée, pour la qualité de vie, être utilisé et pour le stress, l'échelle de stress perçu (PSS) et les niveaux de cortisol capillaire. Pour les patients atteints de SK, l'échelle d'anxiété de l'échelle d'anxiété sociale de Liebowitz (LSAS) sera utilisée pour mesurer l'anxiété sociale. Pour mesurer l'exposition à long terme à la testostérone chez les patients SK, les concentrations de testostérone dans les cheveux seront mesurées. Pour les patients atteints de SK, toutes les questions des questionnaires seront discutées oralement lors d'une visite à la clinique externe. Un tube de sang supplémentaire et une mèche de cheveux seront prélevés lors du prélèvement sanguin de routine. Toutes les autres variables font déjà partie des soins standard aux patients et sont disponibles dans les dossiers des patients. Pour les patients atteints de SGT, toutes les informations, y compris les questionnaires et les valeurs de laboratoire, sont déjà disponibles et seront recueillies à partir des dossiers cliniques.

Principaux paramètres/critères d'évaluation : la relation entre différents paramètres hormonaux et la QVLS telle que mesurée par des questionnaires. Le principal paramètre hormonal qui sera étudié dans le SK est la testostérone dans les cheveux. Pour les patients atteints du syndrome de Turner, la thyroxine libre (FT4), la thyréostimuline (TSH) et les enzymes hépatiques, déjà collectées, seront investiguées. Les relations entre le score EQ-5D-L5 et la testostérone dans les cheveux (chez les patients atteints de SK) et le statut hormonal thyroïdien (chez les patients atteints de TS) sont les principaux critères de jugement.

Objectifs:

Objectif principal:

Explorer la relation entre le statut des hormones thyroïdiennes* et la qualité de vie telle que mesurée par l'EQ-5D-5L chez les patients atteints de TS.

Explorer la relation entre les concentrations de testostérone dans les cheveux et la qualité de vie mesurée par l'EQ-5D-5L chez les patients atteints de SK.

Objectif(s) secondaire(s) :

Pour TS :

La relation entre le statut hormonal thyroïdien* et les scores CIS-20 et PSS. La relation entre les enzymes hépatiques** et les scores EQ-5D-5L, CIS-20 et PSS.

La relation entre les niveaux de cortisol capillaire et les scores EQ-5D-5L, CIS-20 et PSS.

Pour KS :

La relation entre les concentrations de testostérone dans les cheveux et les scores CIS-20, LSAS et PSS.

La relation entre les niveaux de cortisol capillaire et les scores EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS et PSS.

*Variable composée des 6 catégories suivantes :

• Hyperthyroïdie manifeste (FT4>25pmol/L et TSH<0,4mU/L)
• Hypothyroïdie manifeste (FT4 <11 pmol/L et TSH >4,3 mU/L)
• Hypothyroïdie subclinique avec TSH <10mU/L (FT4 11-25 pmol/L et TSH 4,3-10mU/L)
• Hypothyroïdie subclinique avec TSH > 10 mU/L (FT4 11-25 pmol/L et TSH > 10 mU/L)
• Hyperthyroïdie subclinique (FT4 11-25 pmol/L et TSH <0,4 mU/L)

• Euthyroïdie (FT4 11-25 pmol/L et TSH 0,4- 4,3 mU/L)

  • aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT), phosphatase alcaline (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), bilirubine, lactate déshydrogénase (LDH)

Étudier le design:

2. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Cette étude est une étude de cohorte transversale multicentrique avec le centre médical Erasmus (EMC), le centre médical universitaire VU (VUmc) et le centre médical d'Amsterdam (AMC) comme centres contributeurs. La durée de l'étude est de 26 mois.

Les données suivantes seront collectées : valeurs de laboratoire, scores de fatigue, scores HRQoL, scores de stress, date de naissance, âge au moment du diagnostic, taille, poids, utilisation de médicaments, antécédents génétiques, comorbidités. Toutes les informations sont déjà disponibles dans les dossiers cliniques des patients atteints de SGT. Pour les patients atteints de SK, des informations sur la QVLS, les scores de fatigue et de stress doivent être collectées. Une mèche de cheveux pour mesurer les niveaux de testostérone et de cortisol à long terme dans les cheveux et un tube de sang supplémentaire pour le stockage seront également collectés. Ce tube de sang pourrait ensuite être utilisé pour déterminer le polymorphisme CAGn dans le récepteur aux androgènes, voir le paragraphe ci-dessous. Les patients atteints de SK consultent un endocrinologue à la clinique externe de l'AMC, de la VUmc ou de l'EMC tous les un ou deux ans et se verront poser toutes les questions des questionnaires juste après leur rendez-vous avec l'endocrinologue. Le chercheur exécutif sera présent à la clinique externe pour obtenir un consentement éclairé et poser toutes les questions. Toutes les valeurs de laboratoire nécessaires sont régulièrement évaluées à chaque visite pour les soins standard aux patients et seront ensuite collectées à partir des dossiers cliniques.

2.1 Valeurs de laboratoire

Résultats de laboratoire :

Pour le SK : hormone lutéinisante (LH), hormone folliculo-stimulante (FSH), testostérone dans le sang et taux de testostérone et de cortisol dans les cheveux.

Pour TS : thyréostimuline (TSH), T4 libre (fT4) et enzymes hépatiques : aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT), phosphatase alcaline (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), bilirubine, lactate déshydrogénase ( LDH) et les niveaux de cortisol dans les cheveux.

2.2 Génotype La forme classique du SK, présente dans 80 à 90 % des cas, est définie par un caryotype 47,XXY. Aneuploïdies de haut grade (par ex. 48,XXXY ou 48,XXYY), chromosome X structurellement anormal (par ex. 47,iXq,Y) ou mosaïcismes (ex. 47,XXY/46,XY) représentent les 10 à 20 % de cas restants.

Le fond génétique le plus courant chez les patients atteints de ST est un caryotype 45,X, qui est présent chez environ 60 % des patients atteints de ST. Environ 20 % des cas de ST sont causés par un mosaïcisme 45X/46,XX et des anomalies structurales du chromosome X expliquent les 20 derniers %. (26) Étant donné que les antécédents génétiques influencent le phénotype, des informations sur le caryotype provenant des dossiers cliniques seront collectées.

2.3 Questionnaires Liste de contrôle de la force individuelle (CIS-20) Pour mesurer la fatigue, la liste de contrôle de la force individuelle (CIS-20) sera utilisée. Le CIS-20 se compose de 20 questions qui mesurent la quantité de fatigue ressentie par le sujet au cours des deux dernières semaines. Le sujet doit indiquer sur une échelle de Likert à 7 points dans quelle mesure chaque énoncé s'applique à lui. Le CIS-20 se compose de 4 sous-échelles : fatigue subjective (8 questions), concentration (5 questions), motivation (4 questions) et activité (3 questions). Le questionnaire CIS-20 a été validé dans plusieurs populations et s'est avéré être un questionnaire valide et fiable pour l'évaluation de la fatigue. L'utilisation du questionnaire CIS-20 est gratuite, à condition qu'une référence à deux articles soit incluse dans la publication.

EQ-5D à 5 niveaux (EQ-5D-L5) Pour évaluer la QVLS, le questionnaire EQ-5D-L5 sera utilisé. Ce questionnaire est composé de deux éléments : le système descriptif EQ-5D et l'échelle visuelle analogique EQ (EQ VAS). Dans le système descriptif, on demande au patient d'évaluer le nombre de problèmes qu'il éprouve dans les cinq dimensions suivantes : mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété/dépression. Les scores de ces cinq dimensions peuvent être combinés pour obtenir un nombre qui décrit l'état de santé du répondant. L'EQ VAS est également une mesure des résultats pour la santé. Le patient est invité à indiquer sur une échelle visuelle analogique son état de santé. Des valeurs de référence pour la population générale néerlandaise sont disponibles.

Échelle de stress perçu (PSS) Pour mesurer le stress, le questionnaire PSS sera utilisé. Le PSS se compose de 10 questions qui mesurent le degré de stress ressenti par un sujet après ou pendant certains événements au cours du mois précédent. Le PSS s'est avéré être une mesure valable du stress perçu avec de bonnes propriétés psychométriques.

Échelle d'anxiété sociale de Liebowitz (LSAS) Pour mesurer l'anxiété sociale chez les patients atteints du syndrome de Klinefelter, l'échelle LSAS sera utilisée. Le LSAS est largement utilisé pour mesurer l'anxiété sociale. Elle se compose de deux sous-échelles : l'échelle d'anxiété et l'échelle d'évitement. Les répondants sont invités à évaluer leur niveau de peur et d'évitement dans 24 situations sociales. La recherche montre de bonnes propriétés psychométriques. Seule l'échelle d'anxiété sera utilisée pour minimiser le fardeau pour le patient.

2.4 Polymorphisme du récepteur aux androgènes CAGn Une étude de Zitzmann et al. ont montré une association entre les répétitions CAG du récepteur aux androgènes et l'action des androgènes. Les hommes KS avec une longueur CAGn plus courte semblent avoir moins de gynécomastie, des testicules plus gros et une densité osseuse plus élevée. Lorsque les hommes SK avec une longueur CAGn plus courte reçoivent une thérapie de remplacement de la testostérone, ils montrent une meilleure suppression des niveaux de LH, de la croissance de la prostate et des concentrations d'hémoglobine plus élevées. Cependant, une étude plus récente de Valente et al. n'ont montré aucune différence clinique pertinente chez les patients atteints de SK en raison de la variation de la longueur de CAGn sur le récepteur aux androgènes. Par conséquent, il est actuellement difficile de savoir si les répétitions CAG ont une importance clinique. Des échantillons de sang (buffy coat) seront prélevés et stockés pour pouvoir mesurer les répétitions CAG des récepteurs aux androgènes lorsque le rôle de ces polymorphismes CAGn aura été clarifié.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :

Pour les patients atteints de SK : Il n'y a aucun risque associé à la participation. Toutes les mesures auront lieu juste après une visite planifiée à la clinique externe. Tous les sujets atteints de SK doivent répondre aux questions de quatre questionnaires, ce qui prendra environ 30 minutes (y compris la collecte du consentement éclairé). Les paramètres biochimiques mesurés sont déjà systématiquement évalués lors des visites à la clinique externe. Un seul tube de sang supplémentaire sera prélevé et stocké. Le sang sera prélevé lors du prélèvement de sang pour l'évaluation des valeurs de laboratoire nécessaires aux soins standard. Une mèche de cheveux sera également prélevée. La charge est donc minime.

Pour les patients atteints de TS : Pour les patients atteints de TS, toutes les informations sont déjà disponibles. Il n'y aura donc ni charge ni risque.

Il n'y a pas de bénéfice direct pour les participants, mais tous les patients atteints de SK et de TS pourraient bénéficier d'un meilleur traitement hormonal à l'avenir grâce aux résultats de cette étude. Lorsque les questionnaires indiquent des problèmes psychologiques graves, une prise en charge psychologique sera proposée.