Cílová studie léčby Turnerem a Klinefelterem (TAKTT)

Odůvodnění: Kvalita života související se zdravím (HRQoL) je zhoršena u pacientů s Turnerovým a Klinefelterovým syndromem (TS a KS). Není známo, jaké jsou optimální cílové hodnoty endokrinní léčby, které maximalizují HRQoL u pacientů s těmito syndromy. Vztah mezi HRQoL a biochemickými parametry bude proto studován na velkých kohortách pacientů s TS a KS. Tyto informace poskytnou zásadní vhled, který pomůže zlepšit endokrinní léčbu a HRQoL u těchto pacientů.

Cíle výzkumu: Prozkoumat vztah mezi biochemickými parametry a HRQoL u pacientů s TS a KS.

Hypotéza: Biochemické parametry souvisí s HRQoL u pacientů s TS a KS.

Design studie: Průřezová, observační, multicentrická studie

Studijní populace: Pacienti s KS nebo TS, 18 let nebo starší Metody a postupy: K měření únavy bude použit Checklist Individual Strength (CIS-20), pro QoL bude použit 5-úrovňový EQ-5D (EQ-5D-L5). použít a pro stres měřítko vnímaného stresu (PSS) a hladiny vlasového kortizolu. U pacientů s KS bude k měření sociální úzkosti použita škála úzkosti z Liebowitzovy škály sociální úzkosti (LSAS). Pro měření dlouhodobé expozice testosteronu u pacientů s KS budou měřeny koncentrace testosteronu ve vlasech. U pacientů s KS budou všechny otázky z dotazníků prodiskutovány ústně při návštěvě ambulance. Během rutinního odběru krve bude odebrána jedna zkumavka krve a pramen vlasů navíc. Všechny ostatní proměnné jsou již součástí standardní péče o pacienta a jsou dostupné v záznamech pacientů. Pro pacienty s TS jsou již všechny informace včetně dotazníků a laboratorních hodnot k dispozici a budou shromažďovány z klinických záznamů.

Hlavní parametry studie/koncové body: Vztah mezi různými hormonálními parametry a HRQoL měřený pomocí dotazníků. Hlavním hormonálním parametrem, který bude u KS zkoumán, je testosteron ve vlasech. U pacientů s Turnerovým syndromem bude vyšetřen volný tyroxin (FT4), hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) a jaterní enzymy, které již byly odebrány. Primárními výsledky jsou vztahy mezi skóre EQ-5D-L5 a testosteronem ve vlasech (u pacientů s KS) a stavem hormonů štítné žlázy (u pacientů s TS).

Cíle:

Primární cíl:

Prozkoumat vztah mezi stavem hormonů štítné žlázy* a QoL měřeným pomocí EQ-5D-5L u pacientů s TS.

Prozkoumat vztah mezi koncentracemi testosteronu ve vlasech a QoL, jak je měřeno pomocí EQ-5D-5L u pacientů s KS.

Sekundární cíle:

Pro TS:

Vztah mezi stavem hormonů štítné žlázy* a skóre CIS-20 a PSS. Vztah mezi jaterními enzymy** a skóre EQ-5D-5L, CIS-20 a PSS.

Vztah mezi hladinami vlasového kortizolu a skóre EQ-5D-5L, CIS-20 a PSS.

Pro KS:

Vztah mezi koncentracemi testosteronu ve vlasech a skóre CIS-20, LSAS a PSS.

Vztah mezi hladinami vlasového kortizolu a skóre EQ-5D-5L, CIS-20, LSAS a PSS.

*Proměnná, která se skládá z následujících 6 kategorií:

• Zjevná hypertyreóza (FT4>25 pmol/l a TSH<0,4mU/l)
• Zjevná hypotyreóza (FT4 <11 pmol/l a TSH >4,3 mU/l)
• Subklinická hypotyreóza s TSH <10mU/l (FT4 11-25 pmol/l a TSH 4,3-10mU/l)
• Subklinická hypotyreóza s TSH > 10 mU/l (FT4 11-25 pmol/l a TSH > 10 mU/l)
• Subklinická hypertyreóza (FT4 11-25 pmol/l a TSH <0,4 mU/l)

• Eutyreóza (FT4 11-25 pmol/l a TSH 0,4-4,3 mU/l)

  • aspartátaminotransferáza (ASAT), alaninaminotransferáza (ALAT), alkalická fosfatáza (ALP), gama-glutamyltranspeptidáza (GGT), bilirubin, laktátdehydrogenáza (LDH)

Studovat design:

2. NÁVRH STUDIE Toto je studie multicentrická průřezová kohortová studie s Erasmus Medical Center (EMC), VU University Medical Center (VUmc) a Amsterdam Medical Center (AMC) jako přispívajícími centry. Délka studia je 26 měsíců.

Budou shromažďovány následující údaje: laboratorní hodnoty, skóre únavy, skóre HRQoL, skóre stresu, datum narození, věk v době diagnózy, výška, hmotnost, užívání léků, genetické pozadí, komorbidity. Všechny informace jsou již dostupné v klinických záznamech pro pacienty s TS. U pacientů s KS je třeba shromáždit informace o HRQoL, únavě a stresu. Bude také odebrán pramen vlasů pro měření dlouhodobých hladin testosteronu a kortizolu ve vlasech a další zkumavka krve pro skladování. Tato zkumavka s krví by mohla být později použita ke stanovení polymorfismu CAGn v androgenním receptoru, viz odstavec níže. Pacienti s KS navštěvují endokrinologa na ambulanci AMC, VÚmc nebo EMC jednou za rok až dva roky a budou jim položeny všechny otázky dotazníků hned po domluvě s endokrinologem. Výkonný výzkumník bude přítomen na ambulanci, aby získal informovaný souhlas a položil všechny otázky. Všechny potřebné laboratorní hodnoty jsou rutinně hodnoceny při každé návštěvě pro standardní péči o pacienta a poté budou shromážděny z klinických záznamů.

2.1 Laboratorní hodnoty

Laboratorní výsledky:

Pro KS: luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH), testosteron v krvi a hladiny testosteronu a kortizolu ve vlasech.

Pro TS: hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), volný T4 (fT4) a jaterní enzymy: aspartátaminotransferáza (ASAT), alaninaminotransferáza (ALAT), alkalická fosfatáza (ALP), gama-glutamyltranspeptidáza (GGT), bilirubin, laktátdehydrogenáza ( LDH) a hladiny kortizolu ve vlasech.

2.2 Genotyp Klasická forma KS, která je přítomna v 80-90 % případů, je definována karyotypem 47,XXY. Aneuploidie vyššího stupně (např. 48, XXXY nebo 48, XXYY), strukturně abnormální chromozom X (např. 47,iXq,Y) nebo mozaiky (např. 47,XXY/46,XY) tvoří zbývajících 10-20 % případů.

Nejčastějším genetickým pozadím u pacientů s TS je karyotyp 45,X, který je přítomen přibližně u 60 % pacientů s TS. Přibližně 20 % případů TS je způsobeno mozaikou 45X/46,XX a strukturálních abnormalit chromozomu X vysvětluje posledních 20 %. (26) Jelikož genetické pozadí ovlivňuje fenotyp, budou shromažďovány informace o karyotypu z klinických záznamů.

2.3 Dotazníky Kontrolní seznam Individuální síla (CIS-20) K měření únavy bude použit Kontrolní seznam Individuální síla (CIS-20). CIS-20 se skládá z 20 otázek, které měří míru únavy, kterou subjekt zažil během posledních dvou týdnů. Subjekt musí na 7bodové Likertově stupnici uvést, do jaké míry se ho jednotlivé výroky týkají. CIS-20 se skládá ze 4 subškál: subjektivní únava (8 otázek), koncentrace (5 otázek), motivace (4 otázky) a aktivita (3 otázky). Dotazník CIS-20 byl validován v několika populacích a ukázal se jako validní a spolehlivý dotazník pro hodnocení únavy. Využití dotazníku CIS-20 je bezplatné, pokud je v publikaci uveden odkaz na dva články.

5-úrovňový EQ-5D (EQ-5D-L5) K hodnocení HRQoL bude použit dotazník EQ-5D-L5. Tento dotazník se skládá ze dvou složek: deskriptivního systému EQ-5D a vizuální analogové stupnice EQ (EQ VAS). V deskriptivním systému je pacient požádán, aby ohodnotil, kolik problémů zažívá v následujících pěti dimenzích: mobilita, sebeobsluha, obvyklé aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese. Skóre těchto pěti dimenzí lze kombinovat a získat tak číslo, které popisuje zdravotní stav respondenta. EQ VAS je také měřítkem zdravotního výsledku. Pacient je požádán, aby na vizuální analogové stupnici uvedl, jak dobrý si myslí, že je jeho zdraví. K dispozici jsou referenční hodnoty pro nizozemskou obecnou populaci.

Perceived Stress Scale (PSS) K měření stresu bude použit dotazník PSS. PSS se skládá z 10 otázek, které měří míru stresu, který subjekt zažívá po nebo během určitých událostí během předchozího měsíce. PSS se ukázalo jako platné měřítko pro vnímaný stres s dobrými psychometrickými vlastnostmi.

Liebowitzova škála sociální úzkosti (LSAS) K měření sociální úzkosti u pacientů s Klinefelterovým syndromem bude použita LSAS. LSAS se široce používá k měření sociální úzkosti. Skládá se ze dvou subškál: škály pro úzkost a vyhýbání se. Respondenti mají ohodnotit míru svého strachu a vyhýbání se ve 24 sociálních situacích. Výzkum ukazuje dobré psychometrické vlastnosti. K minimalizaci zátěže pro pacienta bude použita pouze škála pro úzkost.

2.4 Polymorfismus CAGn androgenního receptoru Studie Zitzmanna et al. ukázaly souvislost mezi repeticemi androgenního receptoru CAG a působením androgenu. Zdá se, že muži s KS s kratší délkou CAGn mají méně gynekomastie, větší varlata a vyšší hustotu kostí. Když muži s KS s kratší délkou CAGn dostávají substituční terapii testosteronem, vykazují lepší supresi hladin LH, růstu prostaty a vyšší koncentrace hemoglobinu. Nicméně novější studie Valenteho et al. nevykazovali žádné relevantní klinické rozdíly u pacientů s KS v důsledku variace délky CAGn na androgenním receptoru. Proto v současné době není jasné, zda mají opakování CAG klinický význam. Vzorky krve (buffy coat) budou odebrány a uloženy, aby bylo možné měřit CAG repetice androgenního receptoru, až bude objasněna role těchto CAGn polymorfismů.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

Pro pacienty s KS: S účastí nejsou spojena žádná rizika. Všechna měření proběhnou hned po plánované návštěvě v ambulanci. Všechny subjekty s KS musí odpovědět na otázky ze čtyř dotazníků, což zabere asi 30 minut (včetně sběru informovaného souhlasu). Naměřené biochemické parametry jsou již běžně vyhodnocovány při návštěvách ambulance. Bude odebrána a uložena pouze jedna zkumavka krve navíc. Při odběru krve bude odebrána krev pro posouzení laboratorních hodnot potřebných pro standardní péči. Bude sesbírat i jeden pramen vlasů. Zátěž je tedy minimální.

Pro pacienty s TS: Pro pacienty s TS jsou již všechny informace k dispozici. Nebude tedy existovat žádná zátěž ani riziko.

Přímý přínos pro účastníky neexistuje, ale všichni pacienti s KS a TS by díky výsledkům této studie mohli v budoucnu profitovat z lepší hormonální léčby. Pokud dotazníky naznačí vážné psychické problémy, bude nabídnuta psychologická péče.