测试口服地西他滨和 Cedazuridine (ASTX727) 联合 Venetoclax 治疗高危急性髓性白血病患者
ASTX727 联合 Venetoclax 全口服疗法与护理标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导化疗对患有 ELN 高风险急性髓性白血病的年轻 FLT3WT 患者的临床评价
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定 venetoclax + decitabine 和 cedazuridine (ASTX727) 的推荐安全 2 期剂量，定义为在 6 名患者中出现一种或更少剂量限制性毒性 (DLT) 的最高剂量水平。 （阶段 Ib） II。 确定和比较 venetoclax + ASTX727 与标准蒽环类药物诱导治疗 ('7+3') 的初步疗效，主要终点为无事件生存期 (EFS)。 (二期)
次要目标：
一、观察和记录抗肿瘤活性。 （阶段 Ib） II。 确定接受维奈托克和 ASTX727 与标准蒽环类药物治疗的初治 FLT3 野生型 (WT) 急性髓性白血病 (AML) 患者的完全缓解率（完全缓解 [CR] + 骨髓恢复不完全完全缓解 [CRi]）诱导治疗（'7+3'）。 （二期） 三． 确定接受维奈托克和 ASTX727 治疗的初治 FLT3WT AML 患者与标准蒽环类药物诱导治疗 ('7+3') 相比的反应持续时间 (DoR)。 （二期） 四． 确定接受维奈托克和 ASTX727 治疗的初治 FLT3WT AML 患者与标准蒽环类药物诱导治疗（“7+3”）相比的无进展生存期 (PFS)。 （II 期）V. 确定接受维奈托克和 ASTX727 治疗的初治 FLT3WT AML 患者与标准蒽环类药物诱导治疗（“7+3”）相比的总体反应率 (ORR)。 （二期）六。 确定接受维奈托克和 ASTX727 治疗的初治 FLT3WT AML 患者与标准蒽环类药物诱导治疗（“7+3”）相比的总生存期 (OS)。 （第二阶段） VII. 确定接受干细胞移植 (SCT) 的患者在接受维奈托克和 ASTX727 与标准蒽环类诱导治疗 ('7+3') 治疗的初治 FLT3WT AML 患者中的比例。 （二期）八。 鉴定 Venetoclax +ASTX727 敏感与耐药 AML 白血病起始细胞 (LIC) 中的突变负荷。 (二期)
探索目标：
I. 鉴定 Venetoclax +ASTX727 敏感与耐药 AML LIC 中的转录组学特征。
二。确定基于高通量表型的药物疗效评估在预测患者对维奈托克 +ASTX727 反应中的效用。
三、通过患者来源的异种移植 (PDX) 进行联合临床试验，确定治疗失败是治疗顺序的函数还是导致对替代疗法的耐药性。
四、 表征维奈托克的药代动力学。 V. 确定接受维奈托克和 ASTX727 与 7+3 治疗的初治 FLT3WT AML 患者的形态学无白血病状态 (MLFS) 率。
大纲：这是一项 Ib 期剂量递减研究，随后是一项 II 期随机研究。
阶段 Ib：患者在每个周期的第 1-4 天或第 1-5 天每天一次 (QD) 口服 (PO) ASTX727（地西他滨和西天氮啶），并在每个周期的第 1-28 天或第 1-21 天口服 Venetoclax PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个周期。 在整个试验过程中，患者还会接受骨髓抽吸和活组织检查以及血液样本采集。
第二阶段：患者被随机分配到 2 组中的 1 组。
ARM I：患者以推荐的 II 期剂量接受 ASTX727 PO QD，并在每个周期的第 1-28 天接受 venetoclax PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个周期。 在整个试验过程中，患者还会接受骨髓抽吸和活组织检查以及血液样本采集。
ARM II：患者在每个周期的第 1-7 天超过 24 小时静脉内接受阿糖胞苷 (IV)，并在每个周期的第 1-3 天接受柔红霉素静脉注射超过 10-30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 2 个周期。 在整个试验过程中，患者还会接受骨髓穿刺和活检。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，最长 5 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Alabama
-
Birmingham、Alabama、美国、35233
- University of Alabama at Birmingham Cancer Center
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06520
- Yale University
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New York
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Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
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The Bronx、New York、美国、10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
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The Bronx、New York、美国、10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 受试者在签署知情同意书 (ICF) 时必须在 18-65 岁之间，并且必须能够满足所有研究要求。 18 岁以下的 AML 患者被排除在外，因为正在不同地点对 18 岁以下的患者进行研究
- 符合世界卫生组织 (WHO) 诊断标准的 AML 形态学确诊
- 根据 2017 年欧洲白血病网 (ELN) 建议的不良风险 AML
- 受试者必须为 =< 1 个脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基转移酶抑制剂 (DNMTi) 治疗周期定义的未接受过治疗，没有针对其 AML 的细胞毒性化疗史；允许先前使用来那度胺、羟基脲或红细胞生成刺激剂 (ESA) 进行治疗（不允许先前使用 > 1 个周期的 DNMTi 治疗骨髓增生异常综合征 [MDS]）
- 必须进行骨髓抽吸和活检，并收集组织以用于试验
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- 由于先前的全身治疗，恢复到 =< 1 级或基线，不包括脱发
- 白细胞计数 (WBC) < 25,000（研究开始前可通过白细胞去除术或羟基脲减少）
- 直接胆红素 =< 2 x 机构正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN
- 肌酐清除率 >= 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）
- 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
- 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗或已经接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则符合条件
- 治疗前存在的肿瘤溶解必须在开始治疗前进行相应治疗
- venetoclax 和 ASTX727 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于 BCL2 抑制剂和 DNMTi 药物以及本试验中使用的其他治疗药物（阿糖胞苷和柔红霉素）已知具有致畸作用，因此有生育能力的女性必须同意使用适当的避孕措施（激素避孕方法或禁欲）在进入研究之前和参与研究期间，以及完成研究治疗后的 6 个月内。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及维奈托克和 ASTX727 给药完成后 3 个月内使用充分的避孕措施（乳胶或合成避孕套或禁欲）
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 通过射血分数 (EF) 测量的足够的心脏收缩功能 >= 50%
排除标准：
- 2017 年 ELN 标准定义的有利或中等风险 AML
- 存在 FLT3 TKD 或 FLT-ITD 突变
- 无法忍受口服药物或记药丸日记
- 活动记录的中枢神经系统 (CNS) 白血病
- 与不允许的伴随药物同时治疗
- 在试验治疗开始前 28 天内同时进行抗癌治疗、大手术或使用任何研究药物
- 目前正在治疗或可能在未来 6 个月内治疗的其他恶性肿瘤，但皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌以及接受激素治疗以预防激素敏感性癌症的患者除外
- 归因于与维奈托克、ASTX727 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 患者不得在入组后 7 天内接受过已知的中度或强 CYP3A 诱导剂。 患者不得患有需要长期使用中度 CYP3A 诱导剂进行治疗的已知疾病。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
- 患有无法控制的并发疾病的患者
- 患有精神疾病/社交情况（包括药物滥用）的患者会限制对研究要求的遵守
- 孕妇被排除在本研究之外，因为维奈托克和 ASTX727 具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受维奈托克治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受维奈托克治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
- 以前接触过维奈托克或 > 1 个周期的 DNMTi（例如 阿扎胞苷、地西他滨、ASTX727、CC486）
- 由研究者确定的活动性、不受控制的感染。 接受积极治疗并用抗生素控制感染的患者符合条件
- 研究者认为使患者不适合进行临床试验和/或使用研究药物治疗的任何情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 I 组（地西他滨和西天嘧啶、维奈托克）
患者以推荐的 II 期剂量接受 ASTX727 PO QD，并在每个周期的第 1-28 天接受 venetoclax PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个周期。
在整个试验过程中，患者还会接受骨髓抽吸和活组织检查以及血液样本采集。
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进行血样采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行骨髓抽吸和活检
给定采购订单
其他名称：
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有源比较器：第二组（阿糖胞苷、柔红霉素）
患者在每个周期的第 1-7 天接受超过 24 小时的阿糖胞苷静脉注射，并在每个周期的第 1-3 天接受柔红霉素静脉注射超过 10-30 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 2 个周期。
在整个试验过程中，患者还会接受骨髓穿刺和活检。
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鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
进行骨髓抽吸和活检
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实验性的：Ib 期（地西他滨和西天嘧啶、维奈托克）
患者在每个周期的第 1-4 天或第 1-5 天接受 ASTX727 PO QD，并在每个周期的第 1-28 天或第 1-21 天接受 venetoclax PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个周期。
在整个试验过程中，患者还会接受骨髓抽吸和活组织检查以及血液样本采集。
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进行血样采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行骨髓抽吸和活检
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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地西他滨和西氮尿苷 (ASTX727) 联合维奈托克（Ib 期）的推荐安全 2 期剂量 (RP2D)
大体时间：每个周期结束（1 个周期 = 28 天）
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最高剂量水平，6 名患者中至多有 1 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。
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每个周期结束（1 个周期 = 28 天）
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不良事件的发生率（IB期）
大体时间：完成研究治疗后长达2年
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将根据不良事件（CTCAE）版本5.0的常见术语标准对列表和分级。
将为所有报告的不良事件提供摘要统计信息。
将介绍描述性统计数据，包括均值，标准偏差和连续参数的范围以及分类参数的百分比和频率
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完成研究治疗后长达2年
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无事件生存（EFS）（II阶段）
大体时间：完成研究治疗后长达2年
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将使用Kaplan和Meier的方法进行估算，并使用对数秩检验进行处理和其他重要的预后组之间的比较。
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完成研究治疗后长达2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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完整的回应率（第二阶段）
大体时间：完成研究治疗后长达2年
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完全响应的速率（CR） +完全反应，骨髓恢复（CRI）不完全。
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完成研究治疗后长达2年
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响应持续时间（第二阶段）
大体时间：完成研究治疗后长达2年
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将使用Kaplan和Meier的方法进行估算，并使用对数秩检验进行处理和其他重要的预后组之间的比较。
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完成研究治疗后长达2年
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无进展生存期（PFS）（II期）
大体时间：从随机日期到出于任何原因进展或死亡日期的时间，完成研究治疗后长达2年
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PFS的分布将使用Kaplan和Meier的方法估算。
使用COX（比例危害）回归模型，将估计PFS的危害率以及95％的置信区间。
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从随机日期到出于任何原因进展或死亡日期的时间，完成研究治疗后长达2年
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总体响应率（II期）
大体时间：完成研究治疗后长达2年
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通过Venetoclax和Astx727治疗的治疗患者的部分反应率（PR） + CRI + CR的速率。
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完成研究治疗后长达2年
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总生存期（OS）（II期）
大体时间：由于任何原因，从随机分组到死亡的时间，在完成研究治疗后长达2年评估
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OS的分布将使用Kaplan和Meier的方法估算。
使用COX（比例危害）回归模型，将估计OS的危害率以及95％的置信区间。
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由于任何原因，从随机分组到死亡的时间，在完成研究治疗后长达2年评估
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用Venetoclax和Astx727治疗后接受干细胞移植（SCT）的幼稚AML患者（SCT）的比例（II阶段）
大体时间：完成研究治疗后长达2年
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完成研究治疗后长达2年
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Venetoclax + ASTX727敏感与抗性AML白血病（LICS）的突变负担（II期）
大体时间：完成研究治疗后长达2年
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完成研究治疗后长达2年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael R Savona、Yale University Cancer Center LAO
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2021-02246 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186689 (美国 NIH 拨款/合同)
- VICCNCIHEM10417
- 10417 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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