Testování perorálního decitabinu a cedazuridinu (ASTX727) v kombinaci s venetoclaxem u pacientů s akutním myeloidní leukémií s vyšším rizikem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí být v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ve věku 18-65 let a musí být schopny splnit všechny studijní požadavky. Pacienti s AML mladší 18 let jsou vyloučeni, jak je studováno u pacientů mladších 18 let na různých místech
• Morfologicky potvrzená diagnóza AML v souladu s diagnostickými kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO).
• Nežádoucí riziko AML podle doporučení European LeukemiaNet (ELN) z roku 2017
• Subjekty musí být buď neléčené, definované =< 1 cyklus léčby inhibitory metyltransferázy deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (DNMTi), bez anamnézy cytotoxické chemoterapie pro jejich AML; předchozí léčba lenalidomidem, hydroxyureou nebo látkami stimulujícími erytropoézu (ESA) je povolena (předchozí léčba myelodysplastického syndromu [MDS] s > 1 cyklem DNMTi není povolena)
• Musí být proveden aspirát kostní dřeně a biopsie a odebrána tkáň pro vstup do studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Zotavení na =< stupeň 1 nebo výchozí úroveň jakékoli toxicity v důsledku předchozí systémové léčby, s výjimkou alopecie
• Počet bílých krvinek (WBC) < 25 000 (může být snížen leukoferézou nebo hydroxyureou před zahájením studie)
• Přímý bilirubin =< 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. U pacientů s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni nebo byli léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Lýza nádoru přítomná před léčbou musí být odpovídajícím způsobem léčena před zahájením léčby
• Účinky venetoklaxu a ASTX727 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky inhibitoru BCL2 a DNMTi, jakož i další terapeutické látky použité v této studii (cytarabin a daunorubicin) jsou známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po dokončení studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (latexový nebo syntetický kondom nebo abstinence) před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání venetoklaxu a ASTX727
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Adekvátní srdeční systolická funkce měřená ejekční frakcí (EF) >= 50 %

Kritéria vyloučení:

• AML s příznivým nebo středním rizikem podle definice kritérií ELN z roku 2017
• Přítomnost mutací FLT3 TKD nebo FLT-ITD
• Neschopnost tolerovat perorální léky nebo si vést pilulkový deník
• Aktivní dokumentovaná leukémie centrálního nervového systému (CNS).
• Souběžná léčba nepovoleným souběžným lékem
• Souběžná protinádorová léčba, velký chirurgický zákrok nebo užívání jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů před zahájením zkušební léčby
• Jiná malignita, která se v současné době léčí nebo bude pravděpodobně léčena v příštích 6 měsících, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ a pacientů, kteří dostávají hormonální terapii k prevenci hormonálně citlivých rakovin
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako venetoklax, ASTX727 nebo jiná činidla použitá ve studii
• Pacient nesmí dostat známé středně silné nebo silné induktory CYP3A do 7 dnů od zařazení. Pacient nesmí mít známé zdravotní stavy vyžadující chronickou léčbu středně silnými induktory CYP3A. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací (včetně zneužívání návykových látek), která by omezovala dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože venetoklax a ASTX727 mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky venetoklaxem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena venetoklaxem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Předchozí expozice buď venetoklaxu nebo > 1 cyklu DNMTi (např. azacitidin, decitabin, ASTX727, CC486)
• Aktivní, nekontrolovaná infekce, jak určil zkoušející. Vhodné jsou pacienti s infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní antibiotiky
• Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející domnívá, že je pacient špatným kandidátem pro klinickou studii a/nebo léčbu zkoumanými látkami