Testing av oral decitabin og cedazuridin (ASTX727) i kombinasjon med Venetoclax for pasienter med høyere risiko for akutt myeloide leukemi

Inklusjonskriterier:

• Fagene må være mellom 18-65 år på tidspunktet for signering av Informed Consent Form (ICF) og må kunne oppfylle alle studiekrav. AML-pasienter under 18 år er ekskludert ettersom det studeres hos pasienter under 18 år på forskjellige steder
• Morfologisk bekreftet diagnose av AML i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) diagnostiske kriterier
• Uønsket risiko AML i henhold til 2017 European LeukemiaNet (ELN) anbefalinger
• Forsøkspersonene må enten være behandlingsnaive definert av =< 1 syklus med deoksyribonukleinsyre (DNA) metyltransferasehemmere (DNMTi), ingen historie med cytotoksisk kjemoterapi for deres AML; tidligere behandling med lenalidomid, hydroksyurea eller erytropoiesis-stimulerende midler (ESA) er tillatt (tidligere behandling for myelodysplastisk syndrom [MDS] med > 1 syklus av DNMTi er ikke tillatt)
• En benmargsaspirasjon og biopsi må utføres, og vev samles inn for inngang til forsøket
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gjenoppretting til =< grad 1 eller baseline av eventuelle toksisiteter på grunn av tidligere systemiske behandlinger, unntatt alopecia
• Antall hvite blodlegemer (WBC) < 25 000 (kan reduseres med leukoferese eller hydroksyurea før studiestart)
• Direkte bilirubin =< 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for øyeblikket er i behandling eller har mottatt behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Tumorlyse tilstede før behandling må behandles tilsvarende før behandlingsstart
• Effekten av venetoclax og ASTX727 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi BCL2-hemmere og DNMTi-midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien (cytarabin og daunorubicin) er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjonsmetode eller abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen, og i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon (latex eller syntetisk kondom eller abstinens) før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført administrering av venetoclax og ASTX727
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Tilstrekkelig hjertesystolisk funksjon målt ved ejeksjonsfraksjon (EF) >= 50 %

Ekskluderingskriterier:

• Gunstig eller middels risiko AML som definert av 2017 ELN-kriterier
• Tilstedeværelse av FLT3 TKD eller FLT-ITD mutasjoner
• Manglende evne til å tolerere oral medisin eller føre en pilledagbok
• Aktiv dokumentert sentralnervesystem (CNS) leukemi
• Samtidig behandling med en ikke-tillatt samtidig medisinering
• Samtidig behandling mot kreft, større operasjoner eller bruk av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 28 dager før oppstart av prøvebehandling
• Annen malignitet som for tiden behandles eller sannsynligvis vil bli behandlet i løpet av de neste 6 månedene med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller livmorhalskreft in situ og pasienter som mottar hormonbehandling for forebygging av hormonfølsomme kreftformer
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som venetoclax, ASTX727 eller andre midler brukt i studien
• Pasienten må ikke ha mottatt kjente moderate eller sterke CYP3A-induktorer innen 7 dager etter registrering. Pasienten må ikke ha kjente medisinske tilstander som krever kronisk behandling av moderate CYP3A-indusere. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner (inkludert rusmisbruk) som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi venetoclax og ASTX727 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med venetoklaks, bør amming avbrytes hvis moren behandles med venetoklaks. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Tidligere eksponering for enten venetoclax eller > 1 syklus med DNMTi (f.eks. azacitidin, decitabin, ASTX727, CC486)
• Aktiv, ukontrollert infeksjon som bestemt av etterforskeren. Pasienter med infeksjon under aktiv behandling og kontrollert med antibiotika er kvalifisert
• Enhver tilstand som etterforskeren anser for å gjøre pasienten til en dårlig kandidat for klinisk utprøving og/eller behandling med undersøkelsesmidler