Test de la décitabine orale et de la cédazuridine (ASTX727) en association avec le vénétoclax pour les patients à haut risque de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent être âgés de 18 à 65 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) et doivent être en mesure de répondre à toutes les exigences de l'étude. Les patients atteints de LMA de moins de 18 ans sont exclus car ils sont en cours d'étude chez les patients de moins de 18 ans dans différents lieux
• Diagnostic morphologiquement confirmé d'AML conformément aux critères de diagnostic de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• AML à risque indésirable selon les recommandations 2017 du European LeukemiaNet (ELN)
• Les sujets doivent être soit naïfs de traitement définis par = < 1 cycle de traitement par inhibiteurs de l'acide désoxyribonucléique (ADN) méthyltransférase (DNMTi), aucun antécédent de chimiothérapie cytotoxique pour leur LAM ; un traitement antérieur avec du lénalidomide, de l'hydroxyurée ou des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) est autorisé (un traitement antérieur pour le syndrome myélodysplasique [SMD] avec > 1 cycle de DNMTi n'est pas autorisé)
• Une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse doivent être effectuées et des tissus prélevés pour entrer dans l'essai
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Récupération à =< grade 1 ou niveau de référence de toute toxicité due à des traitements systémiques antérieurs, à l'exclusion de l'alopécie
• Nombre de globules blancs (WBC) <25 000 (peut être réduit avec une leucophérèse ou une hydroxyurée avant le début de l'étude)
• Bilirubine directe =< 2 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement ou qui ont reçu un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable
• La lyse tumorale présente avant le traitement doit être traitée en conséquence avant le début du traitement
• Les effets du vénétoclax et de l'ASTX727 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que l'inhibiteur de BCL2 et les agents DNMTi ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai (cytarabine et daunorubicine) sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate (préservatif en latex ou synthétique ou abstinence) avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration du vénétoclax et de l'ASTX727
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Fonction systolique cardiaque adéquate telle que mesurée par la fraction d'éjection (FE) >= 50 %

Critère d'exclusion:

• AML de risque favorable ou intermédiaire tel que défini par les critères ELN 2017
• Présence de mutations FLT3 TKD ou FLT-ITD
• Incapacité à tolérer les médicaments oraux ou à tenir un journal de pilules
• Leucémie active documentée du système nerveux central (SNC)
• Traitement concomitant avec un médicament concomitant non autorisé
• Traitement anticancéreux concomitant, intervention chirurgicale majeure ou utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement d'essai
• Autre tumeur maligne en cours de traitement ou susceptible de l'être dans les 6 prochains mois, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus et des patients recevant une hormonothérapie pour la prévention des cancers hormono-sensibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vénétoclax, ASTX727 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Le patient ne doit pas avoir reçu d'inducteurs modérés ou puissants connus du CYP3A dans les 7 jours suivant l'inscription. Le patient ne doit pas avoir de conditions médicales connues nécessitant un traitement chronique d'inducteurs modérés du CYP3A. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / de situations sociales (y compris la toxicomanie) qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le vénétoclax et l'ASTX727 peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le vénétoclax, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le vénétoclax. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Exposition antérieure au vénétoclax ou > 1 cycle de DNMTi (par ex. azacitidine, décitabine, ASTX727, CC486)
• Infection active et non contrôlée telle que déterminée par l'investigateur. Les patients infectés sous traitement actif et contrôlés avec des antibiotiques sont éligibles
• Toute condition considérée par l'investigateur comme faisant du patient un mauvais candidat pour un essai clinique et/ou un traitement avec des agents expérimentaux