Orális decitabin és cedazuridin (ASTX727) tesztelése Venetoclax-szal kombinálva magasabb kockázatú akut myeloid leukémiás betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak 18 és 65 év közötti életkornak kell lenniük az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában, és meg kell felelniük minden tanulmányi követelménynek. A 18 év alatti AML-betegek nem tartoznak ide, mivel a 18 év alatti betegeknél különböző helyszíneken vizsgálják
• Az AML morfológiailag megerősített diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) diagnosztikai kritériumainak megfelelően
• Az AML káros kockázata a 2017-es European LeukemiaNet (ELN) ajánlásai szerint
• Az alanyoknak vagy nem kell kezelniük a kezelést =< 1 ciklus dezoxiribonukleinsav (DNS) metiltranszferáz gátló (DNMTi) terápia alapján, és nem szerepelnek az anamnézisben citotoxikus kemoterápia az AML miatt; előzetes lenalidomiddal, hidroxi-karbamiddal vagy eritropoézis-stimuláló szerekkel (ESA) végzett kezelés megengedett (mielodiszpláziás szindróma [MDS] előzetes kezelése több mint 1 ciklusú DNMTi esetén nem megengedett)
• Csontvelő-leszívást és biopsziát kell végezni, és szövetet kell gyűjteni a vizsgálatba való belépéshez
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A korábbi szisztémás kezelések miatti bármilyen toxicitás =< 1. fokozatra vagy kiindulási állapotra való felépülése, az alopecia kivételével
• A fehérvérsejtszám (WBC) < 25 000 (leukoferézissel vagy hidroxi-karbamiddal csökkenthető a vizsgálat megkezdése előtt)
• Direkt bilirubin =< 2x a normál intézményi felső határ (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) / alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 3x intézményi ULN
• Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet szerint)
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. Azon HCV-fertőzésben szenvedő betegek, akik jelenleg kezelés alatt állnak vagy részesültek kezelésben, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A terápia előtt jelentkező tumorlízist ennek megfelelően kezelni kell a terápia megkezdése előtt
• A venetoclax és az ASTX727 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt és mivel a BCL2 gátló és a DNMTi szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek (citarabin és daunorubicin) ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális fogamzásgátlási módszer, ill. absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés befejezése után 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (latex vagy szintetikus óvszer vagy absztinencia) használatába is a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a venetoclax és az ASTX727 beadása után 3 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Megfelelő szív szisztolés funkció az ejekciós frakcióval (EF) mérve >= 50%

Kizárási kritériumok:

• Kedvező vagy közepes kockázatú AML a 2017-es ELN-kritériumok szerint
• FLT3 TKD vagy FLT-ITD mutációk jelenléte
• Képtelenség elviselni a szájon át szedett gyógyszeres kezelést vagy tablettanaplót vezetni
• Aktív dokumentált központi idegrendszeri (CNS) leukémia
• Egyidejű kezelés nem engedélyezett egyidejű gyógyszeres kezeléssel
• Egyidejű rákellenes kezelés, nagy műtét vagy bármely vizsgálati gyógyszer alkalmazása a próbakezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Egyéb, jelenleg vagy a következő 6 hónapban kezelendő rosszindulatú daganatok, kivéve a bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy az in situ méhnyakrákot, valamint a hormonérzékeny daganatok megelőzésére hormonterápiában részesülő betegeket
• A venetoclaxhoz, ASTX727-hez vagy más, a vizsgálatban használt anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A beteg nem kapott ismert mérsékelt vagy erős CYP3A induktort a felvételt követő 7 napon belül. A betegnek nem lehet olyan ismert egészségügyi állapota, amely mérsékelt CYP3A-induktorok krónikus kezelését igényelné. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/társadalmi helyzetekben (beleértve a kábítószerrel való visszaélést) szenvedő betegek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a venetoclax és az ASTX727 teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya venetoclax-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát venetoclax-szal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Korábbi Venetoclax expozíció vagy > 1 ciklus DNMTi (pl. azacitidin, decitabin, ASTX727, CC486)
• Aktív, kontrollálatlan fertőzés a vizsgáló meghatározása szerint. Az aktív kezelés alatt álló és antibiotikumokkal kontrollált fertőzésben szenvedő betegek jogosultak
• Bármely olyan állapot, amely a vizsgáló szerint a beteget rossz jelöltté teszi klinikai vizsgálatra és/vagy vizsgálati szerekkel végzett kezelésre