Тестирование перорального применения децитабина и цедазуридина (ASTX727) в комбинации с венетоклаксом у пациентов с острым миелоидным лейкозом высокого риска

Критерии включения:

• Субъекты должны быть в возрасте от 18 до 65 лет на момент подписания Формы информированного согласия (ICF) и должны соответствовать всем требованиям исследования. Пациенты с ОМЛ в возрасте до 18 лет исключены, так как проводится исследование пациентов в возрасте до 18 лет в разных центрах.
• Морфологически подтвержденный диагноз ОМЛ в соответствии с диагностическими критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)
• Неблагоприятный риск AML в соответствии с рекомендациями European LeukemiaNet (ELN) 2017 г.
• Субъекты должны быть либо ранее не получавшими лечения, определяемыми =<1 циклом терапии ингибиторами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) метилтрансферазы (DNMTi), отсутствием истории цитотоксической химиотерапии по поводу их ОМЛ; разрешено предварительное лечение леналидомидом, гидроксимочевиной или стимуляторами эритропоэза (ESA) (предварительное лечение миелодиспластического синдрома [МДС] > 1 циклом DNMTi не допускается)
• Необходимо выполнить аспирацию костного мозга и биопсию, а также собрать ткань для включения в исследование.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Восстановление до =< степени 1 или исходного уровня любой токсичности из-за предшествующего системного лечения, за исключением алопеции.
• Количество лейкоцитов (WBC) < 25 000 (может быть снижено с помощью лейкофереза ​​или гидроксимочевины до начала исследования)
• Прямой билирубин = < 2 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x институциональная ВГН
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение или получали лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Лизис опухоли, присутствующий перед терапией, необходимо лечить соответствующим образом до начала терапии.
• Влияние венетоклакса и ASTX727 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы BCL2 и агенты DNMTi, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании (цитарабин и даунорубицин), известны как тератогенные, женщины детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании, а также в течение 6 месяцев после завершения лечения в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (латексный или синтетический презерватив или воздержание) до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 месяца после завершения введения венетоклакса и ASTX727.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Адекватная систолическая функция сердца, измеренная по фракции выброса (ФВ) >= 50%

Критерий исключения:

• Благоприятный или умеренный риск AML согласно критериям ELN 2017 г.
• Наличие мутаций FLT3 TKD или FLT-ITD
• Неспособность переносить пероральные препараты или вести дневник приема лекарств
• Активный документально подтвержденный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС)
• Параллельное лечение с неразрешенным сопутствующим лекарством
• Параллельное противораковое лечение, серьезное хирургическое вмешательство или прием любого исследуемого препарата в течение 28 дней до начала пробного лечения.
• Другие злокачественные новообразования, которые в настоящее время лечатся или, вероятно, будут лечиться в ближайшие 6 месяцев, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ и пациентов, получающих гормональную терапию для профилактики гормоночувствительных видов рака.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу венетоклаксу, ASTX727 или другим агентам, использованным в исследовании.
• Пациент не должен был получать известные умеренные или сильные индукторы CYP3A в течение 7 дней после включения. У пациента не должно быть известных заболеваний, требующих хронической терапии умеренными индукторами CYP3A. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями (включая злоупотребление психоактивными веществами), которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку венетоклакс и ASTX727 могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери венетоклаксом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится венетоклаксом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Предыдущее воздействие либо венетоклакса, либо > 1 цикла DNMTi (например, азацитидин, децитабин, ASTX727, CC486)
• Активная, неконтролируемая инфекция, определенная исследователем. Пациенты с инфекцией, получающие активное лечение и контролируемые антибиотиками, имеют право на участие.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента плохим кандидатом для клинических испытаний и/или лечения исследуемыми агентами.