Teste de decitabina oral e cedazuridina (ASTX727) em combinação com Venetoclax para pacientes com leucemia mielóide aguda de alto risco

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter entre 18 e 65 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e devem ser capazes de atender a todos os requisitos do estudo. Pacientes com LMA com menos de 18 anos são excluídos, pois está sendo estudado em pacientes com menos de 18 anos em diferentes locais
• Diagnóstico morfologicamente confirmado de LMA de acordo com os critérios diagnósticos da Organização Mundial da Saúde (OMS)
• LMA de risco adverso de acordo com as recomendações da European LeukemiaNet (ELN) de 2017
• Os indivíduos devem ser virgens de tratamento definido por =< 1 ciclo de terapia com inibidores de ácido desoxirribonucleico (DNA) metiltransferase (DNMTi), sem história de quimioterapia citotóxica para sua LMA; o tratamento prévio com lenalidomida, hidroxiureia ou agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs) é permitido (o tratamento prévio para a síndrome mielodisplásica [SMD] com > 1 ciclo de DNMTi não é permitido)
• Um aspirado e biópsia de medula óssea devem ser realizados e o tecido coletado para entrada no estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuperação para =< grau 1 ou linha de base de quaisquer toxicidades devido a tratamentos sistêmicos anteriores, excluindo alopecia
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 25.000 (pode ser reduzida com leucoferese ou hidroxiureia antes do início do estudo)
• Bilirrubina direta = < 2 x limite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento ou receberam tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• A lise tumoral presente antes da terapia deve ser tratada adequadamente antes do início da terapia
• Os efeitos de venetoclax e ASTX727 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o inibidor de BCL2 e os agentes DNMTi, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo (citarabina e daunorrubicina) são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, e por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada (látex ou preservativo sintético ou abstinência) antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de venetoclax e ASTX727
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Função sistólica cardíaca adequada medida pela fração de ejeção (FE) >= 50%

Critério de exclusão:

• AML de risco favorável ou intermediário, conforme definido pelos critérios ELN de 2017
• Presença de mutações FLT3 TKD ou FLT-ITD
• Incapacidade de tolerar medicação oral ou manter um diário de comprimidos
• Leucemia ativa documentada do sistema nervoso central (SNC)
• Tratamento concomitante com uma medicação concomitante não permitida
• Tratamento anticâncer concomitante, cirurgia de grande porte ou uso de qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental
• Outras malignidades atualmente sendo tratadas ou com probabilidade de serem tratadas nos próximos 6 meses, com exceção do carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma cervical in situ e pacientes recebendo terapia hormonal para prevenção de cânceres sensíveis a hormônios
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao venetoclax, ASTX727 ou outros agentes usados ​​no estudo
• O paciente não deve ter recebido indutores CYP3A moderados ou fortes conhecidos dentro de 7 dias após a inscrição. O paciente não deve ter condições médicas conhecidas que requeiram terapia crônica de indutores CYP3A moderados. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais (incluindo abuso de substâncias) que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque venetoclax e ASTX727 têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com venetoclax, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com venetoclax. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Exposição anterior a venetoclax ou > 1 ciclo de DNMTi (por exemplo, azacitidina, decitabina, ASTX727, CC486)
• Infecção ativa e descontrolada conforme determinado pelo investigador. Pacientes com infecção sob tratamento ativo e controlados com antibióticos são elegíveis
• Qualquer condição considerada pelo investigador como tornando o paciente um candidato ruim para ensaio clínico e/ou tratamento com agentes em investigação