Testen van orale decitabine en cedazuridine (ASTX727) in combinatie met Venetoclax voor patiënten met een hoger risico op acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten tussen de 18 en 65 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het Informed Consent Form (ICF) en moeten aan alle studievereisten kunnen voldoen. AML-patiënten jonger dan 18 jaar zijn uitgesloten, aangezien wordt onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar op verschillende locaties
• Morfologisch bevestigde diagnose van AML in overeenstemming met de diagnostische criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
• AML met nadelig risico volgens de aanbevelingen van European LeukemiaNet (ELN) uit 2017
• Proefpersonen moeten ofwel therapienaïef zijn gedefinieerd door =< 1 cyclus van deoxyribonucleïnezuur (DNA) methyltransferaseremmers (DNMTi) therapie, geen voorgeschiedenis van cytotoxische chemotherapie voor hun AML; eerdere behandeling met lenalidomide, hydroxyurea of ​​erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) is toegestaan ​​(eerdere behandeling voor myelodysplastisch syndroom [MDS] met > 1 cyclus van DNMTi is niet toegestaan)
• Een beenmergpunctie en biopsie moeten worden uitgevoerd en er moet weefsel worden verzameld voor toegang tot het onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Herstel tot =< graad 1 of basislijn van eventuele toxiciteiten als gevolg van eerdere systemische behandelingen, met uitzondering van alopecia
• Aantal witte bloedcellen (WBC) < 25.000 (kan verminderd zijn met leukoferese of hydroxyurea voorafgaand aan de start van het onderzoek)
• Direct bilirubine =< 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinineklaring >= 30 ml/min (volgens de formule van Cockcroft-Gault)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld of zijn behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben
• Tumorlysis aanwezig voorafgaand aan de therapie moet dienovereenkomstig worden behandeld voordat de therapie wordt gestart
• De effecten van venetoclax en ASTX727 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat BCL2-remmer en DNMTi-middelen, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt (cytarabine en daunorubicine), teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie, en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van geschikte anticonceptie (latex of synthetisch condoom of onthouding) voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van venetoclax en ASTX727.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Adequate cardiale systolische functie zoals gemeten door ejectiefractie (EF) >= 50%

Uitsluitingscriteria:

• Gunstig of gemiddeld risico AML zoals gedefinieerd door de ELN-criteria van 2017
• Aanwezigheid van FLT3 TKD- of FLT-ITD-mutaties
• Onvermogen om orale medicatie te verdragen of een pillendagboek bij te houden
• Actieve gedocumenteerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Gelijktijdige behandeling met een niet-toegestane gelijktijdige medicatie
• Gelijktijdige behandeling tegen kanker, grote operatie of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voor aanvang van de proefbehandeling
• Andere maligniteiten die momenteel worden behandeld of die waarschijnlijk in de komende 6 maanden zullen worden behandeld, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom in situ en patiënten die hormonale therapie krijgen ter preventie van hormoongevoelige kankers
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als venetoclax, ASTX727 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• De patiënt mag binnen 7 dagen na inschrijving geen bekende matige of sterke CYP3A-inductoren hebben gekregen. De patiënt mag geen bekende medische aandoeningen hebben die chronische therapie met matige CYP3A-inductoren vereisen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties (waaronder middelenmisbruik) die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat venetoclax en ASTX727 mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met venetoclax, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met venetoclax. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Eerdere blootstelling aan venetoclax of > 1 cyclus van DNMTi (bijv. azacitidine, decitabine, ASTX727, CC486)
• Actieve, ongecontroleerde infectie zoals bepaald door de onderzoeker. Patiënten met een infectie onder actieve behandeling en onder controle met antibiotica komen in aanmerking
• Elke aandoening die door de onderzoeker wordt beschouwd als een slechte kandidaat voor klinisch onderzoek en/of behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen