Testa oralt decitabin och cedazuridin (ASTX727) i kombination med Venetoclax för patienter med hög risk för akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste vara mellan 18-65 år vid tidpunkten för undertecknandet av Informed Consent Form (ICF) och måste kunna uppfylla alla studiekrav. AML-patienter under 18 år är uteslutna eftersom det studeras på patienter under 18 år på olika platser
• Morfologiskt bekräftad diagnos av AML i enlighet med Världshälsoorganisationens (WHO) diagnostiska kriterier
• Adverse risk AML enligt 2017 European LeukemiaNet (ELN) rekommendationer
• Försökspersoner måste antingen vara behandlingsnaiva definierade av =< 1 cykel av deoxiribonukleinsyra (DNA) metyltransferashämmare (DNMTi) terapi, ingen historia av cytotoxisk kemoterapi för deras AML; tidigare behandling med lenalidomid, hydroxiurea eller erytropoes-stimulerande medel (ESA) är tillåten (tidigare behandling för myelodysplastiskt syndrom [MDS] med > 1 cykel av DNMTi är inte tillåten)
• En benmärgsaspiration och biopsi måste utföras och vävnad samlas in för inträde i försöket
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Återhämtning till =< grad 1 eller baslinje för eventuella toxiciteter på grund av tidigare systemiska behandlingar, exklusive alopeci
• Antal vita blodkroppar (WBC) < 25 000 (kan minskas med leukoferes eller hydroxiurea innan studiestart)
• Direkt bilirubin =< 2 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas eller har fått behandling, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Tumörlys som förekommer före behandling måste behandlas i enlighet därmed innan behandlingen påbörjas
• Effekterna av venetoclax och ASTX727 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom BCL2-hämmare och DNMTi-medel samt andra terapeutiska medel som används i denna studie (cytarabin och daunorubicin) är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter avslutad studiebehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel (latex eller syntetisk kondom eller abstinens) före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av venetoclax och ASTX727
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Adekvat systolisk hjärtfunktion mätt med ejektionsfraktion (EF) >= 50 %

Exklusions kriterier:

• Fördelaktig eller medelrisk AML enligt definitionen av 2017 års ELN-kriterier
• Förekomst av FLT3 TKD- eller FLT-ITD-mutationer
• Oförmåga att tolerera oral medicin eller föra en pillerdagbok
• Aktiv dokumenterad leukemi i centrala nervsystemet (CNS).
• Samtidig behandling med en icke tillåten samtidig medicinering
• Samtidig anticancerbehandling, större operation eller användning av något prövningsläkemedel inom 28 dagar före start av försöksbehandling
• Annan malignitet som för närvarande behandlas eller kommer troligen att behandlas inom de närmaste 6 månaderna med undantag för basal- eller skivepitelcancer i huden eller livmoderhalscancer in situ och patienter som får hormonbehandling för att förebygga hormonkänsliga cancerformer
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som venetoclax, ASTX727 eller andra medel som används i studien
• Patienten får inte ha fått kända måttliga eller starka CYP3A-inducerare inom 7 dagar efter inskrivningen. Patienten får inte ha kända medicinska tillstånd som kräver kronisk behandling av måttliga CYP3A-inducerare. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer (inklusive missbruk) som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom venetoclax och ASTX727 har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med venetoclax, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med venetoclax. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Tidigare exponering för antingen venetoclax eller > 1 cykel av DNMTi (t.ex. azacitidin, decitabin, ASTX727, CC486)
• Aktiv, okontrollerad infektion som bestämts av utredaren. Patienter med infektion under aktiv behandling och kontrollerade med antibiotika är berättigade
• Alla tillstånd som utredaren anser göra patienten till en dålig kandidat för klinisk prövning och/eller behandling med prövningsmedel