Testen von oralem Decitabin und Cedazuridin (ASTX727) in Kombination mit Venetoclax für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit höherem Risiko

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) zwischen 18 und 65 Jahre alt sein und in der Lage sein, alle Studienanforderungen zu erfüllen. AML-Patienten unter 18 Jahren sind ausgeschlossen, da die Studie an Patienten unter 18 Jahren an verschiedenen Orten durchgeführt wird
• Morphologisch bestätigte Diagnose von AML gemäß den Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
• Adverse risk AML gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) von 2017
• Die Probanden müssen entweder behandlungsnaiv sein, definiert durch =< 1 Zyklus einer Therapie mit Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Methyltransferase-Inhibitoren (DNMTi), keine Vorgeschichte einer zytotoxischen Chemotherapie für ihre AML; eine vorherige Behandlung mit Lenalidomid, Hydroxyharnstoff oder Erythropoese-stimulierenden Mitteln (ESAs) ist erlaubt (eine vorherige Behandlung des myelodysplastischen Syndroms [MDS] mit > 1 DNMTi-Zyklus ist nicht erlaubt)
• Für die Teilnahme an der Studie muss eine Knochenmarkpunktion und Biopsie durchgeführt und Gewebe entnommen werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Erholung auf =< Grad 1 oder Ausgangswert aller Toxizitäten aufgrund vorheriger systemischer Behandlungen, ausgenommen Alopezie
• Leukozytenzahl (WBC) < 25.000 (kann mit Leukopherese oder Hydroxyharnstoff vor Studienbeginn reduziert werden)
• Direktes Bilirubin = < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (gemäß der Cockcroft-Gault-Formel)
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden oder eine Behandlung erhalten haben, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Eine vor Therapie bestehende Tumorlyse muss vor Therapiebeginn entsprechend behandelt werden
• Die Auswirkungen von Venetoclax und ASTX727 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil BCL2-Hemmer und DNMTi-Wirkstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika (Cytarabin und Daunorubicin) als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle Verhütungsmethode bzw Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Venetoclax und ASTX727 eine angemessene Empfängnisverhütung (Latex- oder synthetisches Kondom oder Abstinenz) zu verwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Angemessene kardiale systolische Funktion, gemessen an der Ejektionsfraktion (EF) >= 50 %

Ausschlusskriterien:

• AML mit günstigem oder mittlerem Risiko gemäß den ELN-Kriterien von 2017
• Vorhandensein von FLT3-TKD- oder FLT-ITD-Mutationen
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen oder ein Tablettentagebuch zu führen
• Aktive dokumentierte Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Gleichzeitige Behandlung mit einem nicht zugelassenen Begleitmedikament
• Gleichzeitige Krebsbehandlung, größere Operation oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Andere bösartige Erkrankungen, die derzeit behandelt werden oder voraussichtlich in den nächsten 6 Monaten behandelt werden, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinom in situ und Patienten, die eine Hormontherapie zur Vorbeugung von hormonsensitiven Krebserkrankungen erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Venetoclax, ASTX727 oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind
• Der Patient darf innerhalb von 7 Tagen nach der Aufnahme keine bekannten mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren erhalten haben. Der Patient darf keine bekannten Erkrankungen haben, die eine chronische Therapie mit moderaten CYP3A-Induktoren erfordern. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen (einschließlich Drogenmissbrauch), die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Venetoclax und ASTX727 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Venetoclax ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Venetoclax behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Frühere Exposition gegenüber entweder Venetoclax oder > 1 Zyklus von DNMTi (z. Azacitidin, Decitabin, ASTX727, CC486)
• Aktive, unkontrollierte Infektion, wie vom Prüfarzt festgestellt. Patienten mit einer Infektion, die aktiv behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind geeignet
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Kandidaten für eine klinische Studie und/oder Behandlung mit Prüfsubstanzen macht