Prueba de decitabina oral y cedazuridina (ASTX727) en combinación con venetoclax para pacientes con leucemia mieloide aguda de alto riesgo
21 de diciembre de 2023 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)
Evaluación clínica de ASTX727 en combinación con la terapia totalmente oral Venetoclax frente a la quimioterapia de inducción estándar con citarabina y antraciclina para pacientes FLT3WT más jóvenes con leucemia mieloide aguda de alto riesgo ELN
Este ensayo de fase Ib/II estudia los efectos de ASTX727 (decitabina y cedazuridina) en combinación con venetoclax en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda de alto riesgo que no tienen un cambio en el gen llamado fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) .
La decitabina pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes de hipometilación.
Actúa ayudando a la médula ósea a producir células sanguíneas normales y eliminando células anormales en la médula ósea.
La cedazuridina es un inhibidor enzimático.
Ayuda a aumentar la cantidad de decitabina en el cuerpo para que el medicamento tenga un mayor efecto.
Venetoclax pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores del linfoma-2 de células B (BCL-2).
Venetoclax puede detener el crecimiento de las células cancerosas al bloquear BCL-2, una proteína necesaria para la supervivencia de las células cancerosas.
El venetoclax y la decitabina se administran comúnmente juntos para pacientes mayores con AML Se ha encontrado que ASTX727 (una forma de píldora de decitabina + cedazuridina) es igual a la decitabina (administrada por vía intravenosa), y esta parte del estudio es para confirmar que venetoclax y ASTX727 son tan seguro como el venetoclax y la decitabina administrados por vía intravenosa.
Este estudio permite reducir las dosis de los medicamentos del estudio para garantizar que la dosis elegida para el estudio aleatorio (segunda parte de este ensayo) sea segura y tolerable para las personas.
Administrar ASTX727 en combinación con venetoclax puede ayudar en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda de alto riesgo.
Descripción general del estudio
Estado
Activo, no reclutando
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar la dosis segura recomendada de fase 2 de venetoclax + decitabina y cedazuridina (ASTX727), definida como el nivel de dosis más alto en el que se experimentan una o menos toxicidades limitantes de la dosis (DLT) entre seis pacientes. (Fase Ib) II. Determinar y comparar la eficacia preliminar de venetoclax +ASTX727 versus (vs.) terapia de inducción de antraciclina estándar ("7+3") con un criterio principal de valoración de supervivencia libre de eventos (SSC). (Fase II)
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Observar y registrar la actividad antitumoral. (Fase Ib) II. Determinar la tasa de respuesta completa (respuesta completa [CR] + respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea [CRi]) en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) de tipo salvaje (WT) FLT3 sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727 frente a antraciclina estándar terapia de inducción ('7+3'). (Fase II) III. Determinar la duración de la respuesta (DoR) en pacientes con LMA FLT3WT sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727 frente a la terapia de inducción con antraciclina estándar ("7+3"). (Fase II) IV. Determinar la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes con LMA FLT3WT sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727 frente a la terapia de inducción con antraciclina estándar ("7+3"). (Fase II) V. Determinar la tasa de respuesta general (ORR) en pacientes con AML FLT3WT sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727 frente a la terapia de inducción con antraciclina estándar ("7+3"). (Fase II) VI. Determinar la supervivencia general (SG) de los pacientes con LMA FLT3WT sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727 frente a la terapia de inducción con antraciclina estándar ("7+3"). (Fase II) VII. Determinar la proporción de pacientes que reciben un trasplante de células madre (SCT) en pacientes con LMA FLT3WT sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727 frente a la terapia de inducción con antraciclina estándar ("7+3"). (Fase II) VIII. Identificar cargas mutacionales en células iniciadoras de leucemia (LIC) de AML sensibles frente a resistentes a venetoclax +ASTX727. (Fase II)
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Identificar firmas transcriptómicas en LIC de AML sensibles frente a resistentes a venetoclax +ASTX727.
II. Determinar la utilidad de la evaluación de la eficacia del fármaco basada en el fenotipo de alto rendimiento para predecir la respuesta del paciente a venetoclax +ASTX727.
tercero Determine si el fracaso del tratamiento es una función de la secuencia de la terapia o resulta en resistencia a la terapia alternativa mediante la realización de un ensayo coclínico mediante xenoinjerto derivado del paciente (PDX).
IV. Caracterizar la farmacocinética de venetoclax. V. Determinar la tasa de estado libre de leucemia morfológica (MLFS, por sus siglas en inglés) en pacientes con AML FLT3WT sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727 frente a la terapia 7+3.
ESQUEMA: Este es un estudio de desescalada de dosis de fase Ib seguido de un estudio aleatorizado de fase II.
FASE Ib: Los pacientes reciben ASTX727 (decitabina y cedazuridina) por vía oral (PO) una vez al día (QD) los días 1-4 o 1-5 de cada ciclo y venetoclax PO QD los días 1-28 o los días 1-21 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a aspiración y biopsia de médula ósea y recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo.
FASE II: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos.
BRAZO I: Los pacientes reciben ASTX727 PO QD a la dosis recomendada de fase II y venetoclax PO QD en los días 1 a 28 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a aspiración y biopsia de médula ósea y recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo.
BRAZO II: Los pacientes reciben citarabina por vía intravenosa (IV) durante 24 horas en los días 1 a 7 de cada ciclo y daunorrubicina IV durante 10 a 30 minutos en los días 1 a 3 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a aspiración y biopsia de médula ósea durante todo el ensayo.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 3 meses durante un máximo de 5 años.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Estimado)
55
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- University of Alabama at Birmingham Cancer Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- Yale University
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
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Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia Cancer Center
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 65 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los sujetos deben tener entre 18 y 65 años de edad al momento de firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF) y deben poder cumplir con todos los requisitos del estudio. Los pacientes con AML menores de 18 años están excluidos ya que se está estudiando en pacientes menores de 18 años en diferentes lugares.
- Diagnóstico morfológicamente confirmado de AML de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
- AML de riesgo adverso según las recomendaciones de European LeukemiaNet (ELN) de 2017
- Los sujetos deben ser vírgenes al tratamiento definido por =< 1 ciclo de terapia con inhibidores de la metiltransferasa (DNMTi) del ácido desoxirribonucleico (ADN), sin antecedentes de quimioterapia citotóxica para su LMA; se permite el tratamiento previo con lenalidomida, hidroxiurea o agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) (no se permite el tratamiento previo del síndrome mielodisplásico [SMD] con > 1 ciclo de DNMTi)
- Se debe realizar un aspirado de médula ósea y una biopsia, y se debe recolectar tejido para ingresar al ensayo.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- Recuperación a =< grado 1 o línea de base de cualquier toxicidad debida a tratamientos sistémicos previos, excluida la alopecia
- Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 25 000 (puede reducirse con leucoféresis o hidroxiurea antes del inicio del estudio)
- Bilirrubina directa =< 2 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
- Depuración de creatinina >= 30 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
- Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
- Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
- Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento o han recibido tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
- La lisis tumoral presente antes de la terapia debe tratarse en consecuencia antes del inicio de la terapia
- Se desconocen los efectos de venetoclax y ASTX727 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de BCL2 y DNMTi, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo (citarabina y daunorrubicina), son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (condón de látex o sintético o abstinencia) antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de venetoclax y ASTX727.
- Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
- Función sistólica cardíaca adecuada medida por fracción de eyección (EF) >= 50%
Criterio de exclusión:
- AML de riesgo favorable o intermedio según lo definido por los criterios del ELN de 2017
- Presencia de mutaciones FLT3 TKD o FLT-ITD
- Incapacidad para tolerar la medicación oral o llevar un diario de pastillas
- Leucemia activa documentada del sistema nervioso central (SNC)
- Tratamiento concurrente con un medicamento concomitante no permitido
- Tratamiento contra el cáncer concurrente, cirugía mayor o uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba
- Otras neoplasias malignas actualmente en tratamiento o que probablemente se tratarán en los próximos 6 meses, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas o el carcinoma de cuello uterino in situ y los pacientes que reciben terapia hormonal para la prevención de cánceres sensibles a las hormonas.
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a venetoclax, ASTX727 u otros agentes utilizados en el estudio
- El paciente no debe haber recibido inductores de CYP3A moderados o fuertes conocidos dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. El paciente no debe tener condiciones médicas conocidas que requieran terapia crónica de inductores moderados de CYP3A. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
- Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
- Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales (incluido el abuso de sustancias) que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque venetoclax y ASTX727 tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con venetoclax, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con venetoclax. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
- Exposición previa a venetoclax o > 1 ciclo de DNMTi (p. azacitidina, decitabina, ASTX727, CC486)
- Infección activa no controlada según lo determine el investigador. Son elegibles pacientes con infección en tratamiento activo y controlada con antibióticos
- Cualquier condición que el investigador considere que convierte al paciente en un mal candidato para un ensayo clínico y/o tratamiento con agentes en investigación
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo I (decitabina y cedazuridina, venetoclax)
Los pacientes reciben ASTX727 PO QD a la dosis de fase II recomendada y venetoclax PO QD en los días 1 a 28 de cada ciclo.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los pacientes también se someten a aspiración y biopsia de médula ósea y recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo.
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Someterse a la recolección de muestras de sangre.
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Someterse a aspiración y biopsia de médula ósea
Orden de compra dada
Otros nombres:
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Comparador activo: Brazo II (citarabina, daunorrubicina)
Los pacientes reciben citarabina IV durante 24 horas en los días 1 a 7 de cada ciclo y daunorrubicina IV durante 10 a 30 minutos en los días 1 a 3 de cada ciclo.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los pacientes también se someten a aspiración y biopsia de médula ósea durante todo el ensayo.
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Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a aspiración y biopsia de médula ósea
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Experimental: Fase Ib (decitabina y cedazuridina, venetoclax)
Los pacientes reciben ASTX727 PO QD los días 1 a 4 o 1 a 5 de cada ciclo y venetoclax PO QD los días 1 a 28 o los días 1 a 21 de cada ciclo.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los pacientes también se someten a aspiración y biopsia de médula ósea y recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo.
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Someterse a la recolección de muestras de sangre.
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Someterse a aspiración y biopsia de médula ósea
Orden de compra dada
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis segura recomendada de fase 2 (RP2D) de decitabina y cedazuridina (ASTX727) en combinación con venetoclax (Fase Ib)
Periodo de tiempo: Fin de cada ciclo (1 ciclo = 28 días)
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El nivel de dosis más alto en el que como máximo 1 paciente de cada 6 experimenta toxicidad limitante de la dosis (DLT).
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Fin de cada ciclo (1 ciclo = 28 días)
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Incidencia de eventos adversos (Fase Ib)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Serán tabulados y calificados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0.
Se proporcionarán estadísticas resumidas para todos los eventos adversos informados.
Se presentarán estadísticas descriptivas, que incluyen medias, desviaciones estándar y rangos para parámetros continuos, así como porcentajes y frecuencias para parámetros categóricos.
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Hasta 5 años
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Supervivencia libre de eventos (EFS) (Fase II)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión (definida como la recurrencia de la leucemia después de lograr la respuesta), la muerte o el fracaso para lograr una respuesta completa o una respuesta completa con recuperación incompleta de la cuenta (CR/CRi) a los 3 meses, lo que ocurra primero
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Se estimará utilizando el método de Kaplan y Meier y se comparará entre tratamientos y otros grupos pronósticos importantes utilizando la prueba de rangos logarítmicos.
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Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión (definida como la recurrencia de la leucemia después de lograr la respuesta), la muerte o el fracaso para lograr una respuesta completa o una respuesta completa con recuperación incompleta de la cuenta (CR/CRi) a los 3 meses, lo que ocurra primero
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta completa (Fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Tasa de respuesta completa (CR) + respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi).
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Hasta 5 años
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Duración de la respuesta (Fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Se estimará utilizando el método de Kaplan y Meier y se comparará entre tratamientos y otros grupos pronósticos importantes utilizando la prueba de rangos logarítmicos.
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Hasta 5 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS) (Fase II)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión o muerte por cualquier motivo, evaluado hasta 5 años
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La distribución de PFS se estimará utilizando el método de Kaplan y Meier.
Se calculará la tasa de riesgo para la SLP, junto con los intervalos de confianza del 95 %, utilizando el modelo de regresión de Cox (riesgos proporcionales).
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Tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión o muerte por cualquier motivo, evaluado hasta 5 años
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Tasa de respuesta global (Fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Tasa de respuesta parcial (RP) + CRi + CR en pacientes con LMA sin tratamiento previo tratados con venetoclax y ASTX727.
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Hasta 5 años
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Supervivencia global (SG) (Fase II)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier motivo, evaluado hasta 5 años
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La distribución de OS se estimará utilizando el método de Kaplan y Meier.
Se calculará la tasa de riesgo para OS, junto con los intervalos de confianza del 95 %, utilizando el modelo de regresión de Cox (riesgos proporcionales).
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Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier motivo, evaluado hasta 5 años
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La proporción de pacientes con LMA sin tratamiento previo que reciben un trasplante de células madre (SCT) después del tratamiento con venetoclax y ASTX727 (Fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Hasta 5 años
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Cargas mutacionales en venetoclax + células iniciadoras de leucemia (LIC) de AML sensibles frente a resistentes a ASTX727 (fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Hasta 5 años
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Michael R Savona, Yale University Cancer Center LAO
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
10 de febrero de 2022
Finalización primaria (Estimado)
1 de agosto de 2024
Finalización del estudio (Estimado)
1 de agosto de 2024
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
25 de marzo de 2021
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
25 de marzo de 2021
Publicado por primera vez (Actual)
26 de marzo de 2021
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
22 de diciembre de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de diciembre de 2023
Última verificación
1 de diciembre de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Decitabina
- Venetoclax
- Citarabina
- Daunorrubicina
- Combinación de fármacos decitabina y cedazuridina
Otros números de identificación del estudio
- NCI-2021-02246 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186689 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- VICCNCIHEM10417
- 10417 (Otro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
El NCI se compromete a compartir datos de acuerdo con la política de los NIH.
Para obtener más detalles sobre cómo se comparten los datos de los ensayos clínicos, acceda al enlace a la página de la política de intercambio de datos de los NIH.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .