Test af oral decitabin og cedazuridin (ASTX727) i kombination med Venetoclax til patienter med højere risiko for akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal være mellem 18-65 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF) og skal kunne opfylde alle studiekrav. AML-patienter under 18 år er udelukket, da det undersøges hos patienter under 18 år på forskellige steder
• Morfologisk bekræftet diagnose af AML i overensstemmelse med Verdenssundhedsorganisationens (WHO) diagnostiske kriterier
• Adverse risk AML ifølge 2017 European LeukemiaNet (ELN) anbefalinger
• Forsøgspersoner skal enten være behandlingsnaive defineret ved =< 1 cyklus af deoxyribonukleinsyre (DNA) methyltransferasehæmmere (DNMTi) behandling, ingen historie med cytotoksisk kemoterapi for deres AML; forudgående behandling med lenalidomid, hydroxyurinstof eller erythropoiesis-stimulerende midler (ESA) er tilladt (forudgående behandling for myelodysplastisk syndrom [MDS] med > 1 cyklus af DNMTi er ikke tilladt)
• En knoglemarvsaspiration og biopsi skal udføres, og væv skal opsamles for at komme ind i forsøget
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Genopretning til =< grad 1 eller baseline af eventuelle toksiciteter på grund af tidligere systemiske behandlinger, undtagen alopeci
• Antal hvide blodlegemer (WBC) < 25.000 (kan reduceres med leukoferese eller hydroxyurinstof før studiestart)
• Direkte bilirubin =< 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formlen)
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling eller har modtaget behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Tumorlyse, der er til stede før terapi, skal behandles i overensstemmelse hermed før påbegyndelse af terapi
• Virkningerne af venetoclax og ASTX727 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi BCL2-hæmmere og DNMTi-midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg (cytarabin og daunorubicin) er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 6 måneder efter afslutningen af ​​studiebehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention (latex eller syntetisk kondom eller abstinens) før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af venetoclax og ASTX727 administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Tilstrækkelig systolisk hjertefunktion målt ved ejektionsfraktion (EF) >= 50 %

Ekskluderingskriterier:

• Gunstig eller mellemrisiko AML som defineret af 2017 ELN-kriterier
• Tilstedeværelse af FLT3 TKD eller FLT-ITD mutationer
• Manglende evne til at tolerere oral medicin eller føre en pilledagbog
• Aktiv dokumenteret leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
• Samtidig behandling med en ikke-tilladt samtidig medicin
• Samtidig kræftbehandling, større operation eller brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling
• Anden malignitet, der i øjeblikket behandles eller forventes at blive behandlet inden for de næste 6 måneder med undtagelse af basal- eller pladecellecarcinom i huden eller cervixcarcinom in situ og patienter, der modtager hormonbehandling til forebyggelse af hormonfølsomme kræftformer
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som venetoclax, ASTX727 eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen
• Patienten må ikke have modtaget kendte moderate eller stærke CYP3A-inducere inden for 7 dage efter optagelse. Patienten må ikke have kendte medicinske tilstande, der kræver kronisk behandling af moderate CYP3A-inducere. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer (herunder stofmisbrug), som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi venetoclax og ASTX727 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med venetoclax, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med venetoclax. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Tidligere eksponering for enten venetoclax eller > 1 cyklus af DNMTi (f.eks. azacitidin, decitabin, ASTX727, CC486)
• Aktiv, ukontrolleret infektion som bestemt af investigator. Patienter med infektion under aktiv behandling og kontrolleret med antibiotika er berettigede
• Enhver tilstand, som efterforskeren vurderer, gør patienten til en dårlig kandidat til kliniske forsøg og/eller behandling med forsøgsmidler