STOP-COVID19：蛋白酶抑制在 COVID-19 中的优势试验 (STOP-COVID19)
Brensocatib (INS1007) 在重症 COVID-19 患者中的随机双盲安慰剂对照试验
COVID-19 是一种由新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 引起的呼吸道疾病，会导致大量的发病率和死亡率。 目前没有预防 SARS-CoV-2 感染的疫苗，也没有治疗 COVID-19 的治疗剂。 该临床试验旨在评估 Brensocatib (INS1007) 作为一种新型宿主定向疗法治疗因 COVID-19 住院的成年患者的潜力。 研究人员假设 Brensocatib 通过阻断破坏性中性粒细胞蛋白酶，将降低 COVID-19 患者急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发生率，从而改善第 15 天和第 29 天的临床结果，减少天数依赖氧气或机械通气，住院时间较短。
需要机械通气的高患者比例和压倒性的重症监护病房容量一直是导致大流行期间意大利和西班牙死亡人数过多的主要问题，并可能在未来几周内成为英国等其他国家的主要问题。 因此，可以通过降低 ARDS 的严重程度来避免机械通气需求或缩短 ICU 停留时间的治疗是 COVID19 治疗的首要目标。
研究人员最近对支气管扩张患者进行了 Brensocatib 的大型 2 期研究，旨在测试 Brensocatib 治疗是否可以减少支气管扩张患者肺部的感染性加重和降低中性粒细胞弹性蛋白酶活性。 该研究达到了首次恶化时间的主要终点和恶化频率的关键次要终点，并显示痰中中性粒细胞弹性蛋白酶浓度显着降低。
参与者将被随机分配接受 Brensocatib 或安慰剂 25mg 口服，每天一次，持续 28 天。
研究概览
详细说明
背景 COVID-19 是由新型冠状病毒严重急性呼吸系统综合症冠状病毒-2 (SARS-CoV-2) 引起的呼吸系统疾病，会导致大量的发病率和死亡率。该临床试验旨在评估 Brensocatib 作为新型宿主导向的潜力治疗因 COVID-19 住院的成年患者。 研究人员假设 Brensocatib 通过阻断破坏性中性粒细胞蛋白酶，将降低 COVID-19 患者急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发生率，从而改善第 15 天和第 29 天的临床结果，减少天数依赖氧气或机械通气，住院时间较短。
冠状病毒 (CoV) 是正义单链包膜核糖核酸 (RNA) 病毒，其中许多常见于人类并引起轻微症状。 在过去的二十年中，已经确定了能够在人类和动物中引起危及生命的疾病的新出现的致病性冠状病毒，即严重急性呼吸系统综合症（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸系统综合症冠状病毒（MERS-CoV）。
2019 年 12 月，武汉市卫生委员会（中国武汉）发现了一起不明原因的病毒性肺炎病例。5 在其中一些患者中迅速鉴定出冠状病毒 RNA。 这种新型冠状病毒已简称为 SARS-COV-2，与蝙蝠 SARS-like-CoVZXC21 的核苷酸同一性为 89%，与人类 SARS-CoV 的核苷酸同一性为 82%。 这种新型冠状病毒被命名为 SARS-CoV-2，由该病毒引起的疾病被命名为 COVID-19。 最初的感染是与与武汉或其他受影响地区有接触的个人有关的旅行，但这种疾病现在已经传播到世界各地，影响了数十万患者，并在全球范围内进行了广泛的社区传播。
爆发预测和数学模型表明这些数字将继续上升。
全球评估新型抗病毒药物和治疗 COVID-19 治疗策略的努力已经加强，但迄今为止，地塞米松是唯一显示可降低 COVID-19 死亡率的疗法，而在世界卫生组织 SOLIDARITY 试验中，改变用途的抗病毒药物并未显示出临床益处。
COVID-19 的死亡率估计在受感染患者的 0.5% 到 3.4% 之间，并且由于 ARDS 的发展而最常发生。 与某些患者（尤其是细菌性肺炎）相比，患者出现急性呼吸衰竭和败血症，COVID-19 感染的动态表明随着大部分患者出现双侧浸润，氧合缓慢恶化，这与ARDS。 患者随后需要机械通气。
因此，通过降低 ARDS 的严重程度来防止机械通气需求或缩短重症监护病房停留时间的治疗是 COVID-19 治疗的首要目标。
ARDS 中的嗜中性粒细胞 嗜中性粒细胞流入肺的血管外隔室是 ARDS 的一个决定性特征。 在 ARDS 期间，循环中性粒细胞开始启动，导致肺毛细血管床内的变形性和滞留性降低。 然后它们通过间质和上皮细胞迁移穿过内皮细胞进入气道本身。 当中性粒细胞迁移时，它们被激活并释放氧化剂、蛋白酶和中性粒细胞胞外陷阱。 所有这些过程对于杀死细菌性病原体都很重要，但在 ARDS 中，这些过程变得长期和过度，导致进行性肺损伤。 中性粒细胞弹性蛋白酶和其他中性粒细胞蛋白酶如蛋白酶 3 和组织蛋白酶 G 引起组织损伤，导致上皮和内皮通透性增加，从而导致富含蛋白质的肺泡水肿流入。
ARDS 的死亡率与肺部中性粒细胞增多的程度直接相关。 人类临床数据和鼠类研究都证明了中性粒细胞在 ARDS 中的关键作用。 多种 ARDS 模型（包括由脂多糖、酸、呼吸机肺损伤、输血和其他刺激物诱导的模型）中的中性粒细胞耗竭降低了急性肺损伤的严重程度，包括内皮-上皮细胞损伤和毛细血管-肺泡通透性。
嗜中性粒细胞蛋白酶，特别是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶被认为是嗜中性粒细胞诱导的肺损伤的核心。 嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种包含在初级嗜中性粒细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶，其响应于嗜中性粒细胞活化或嗜中性粒细胞胞外陷阱形成而释放。 它参与多种炎症性疾病的发病机制，用于 ARDS 的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的治疗性开发已进行多年。 人类 ARDS 样本中的中性粒细胞弹性蛋白酶显着升高，并且已证明抑制中性粒细胞弹性蛋白酶可减少多种肺损伤动物模型的上皮损伤，包括脂多糖 (LPS)、博来霉素、通气、败血症等多种刺激。 嗜中性粒细胞弹性蛋白酶对于嗜中性粒细胞胞外陷阱的形成至关重要，这些胞外陷阱是具有高度破坏性的 DNA 网，上面散布着蛋白酶和其他嗜中性粒细胞衍生的毒素。 中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 的形成和无法清除 NET 与 ARDS 的发展和不良结果密切相关。 抑制中性粒细胞弹性蛋白酶可减少 NET 的形成。
治疗上的一个挑战是如何抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，因为口服或通过吸入途径施用竞争性抑制剂可能不足以阻断肺中的弹性蛋白酶活性。
基本原理 中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶 3 和组织蛋白酶 G 在骨髓中的中性粒细胞成熟过程中通过二肽基肽酶 1（DPP1；也称为组织蛋白酶 C）被激活，它去除了中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的 N 末端二肽序列，使活性酶能够在中性粒细胞释放到循环中之前被包装成颗粒。 Brensocatib（INS1007，以前称为 AZD7986）是一种口服选择性、竞争性和可逆的 DPP1 抑制剂。 Brensocatib 已被证明可抑制动物模型和健康志愿者血液中的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶活性。
研究人员最近对支气管扩张患者进行了 Brensocatib 的大型 2 期研究，旨在测试 Brensocatib 治疗是否可以减少支气管扩张患者肺部的感染性加重和降低中性粒细胞弹性蛋白酶活性。 该研究达到了首次恶化时间的主要终点和恶化频率的关键次要终点，并显示痰中中性粒细胞弹性蛋白酶浓度显着降低。 由于需要用缺乏弹性蛋白酶的新嗜中性粒细胞替换循环中的嗜中性粒细胞库，Brensocatib 不会立即发挥作用，而是需要几天时间。 在第 2 阶段研究的第 14 天的第一个时间点，弹性蛋白酶浓度降低，在第 28 天的第二个时间点观察到非常大的降低。
在 191 名住院的 COVID-19 患者队列中，从发病到出院的中位时间为 22·0 天（IQR 18·0-25·0），到死亡的中位时间为 18·5 天（ 15·0-22·0）。 32 名患者 (17%) 需要有创机械通气，从发病到机械通气的中位时间为 14.5 天。 研究人员假设，由于中性粒细胞在急性疾病中更快速的更新，与支气管扩张症相比，Brensocatib 降低蛋白酶活性的作用机制在 COVID-19 患者中更快。 目的是测试研究人员是否可以通过降低中性粒细胞中的中性粒细胞蛋白酶活性来预防或逆转 ARDS 的发展，从而改善 COVID-19 感染者的预后。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Aberdeen、英国
- NHS Grampian
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Bath、英国
- Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust
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Birmingham、英国
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
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Cardiff、英国
- Cardiff & Vale University Health Board
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Dundee、英国
- NHS Tayside
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Dunfermline、英国
- NHS Fife
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Frimley、英国
- Frimley Health NHS Foundation Trust
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Harlow、英国
- Princess Alexandra Hospital NHS Trust
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Inverness、英国
- Nhs Highland
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Larbert、英国
- NHS Forth Valley
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Leicester、英国
- University Hospitals of Leicester NHS Trust
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Liverpool、英国
- Liverpool University Hospitals NHS Foundation Trust
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Portsmouth、英国
- Portsmouth Hospitals NHS Trust
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Sheffield、英国
- Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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Stoke-on-Trent、英国
- University Hospitals North Midlands NHS Trust
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Wishaw、英国
- NHS Lanarkshire
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
6.1.纳入标准
• 男女不限
- ≥16岁
- SARS-CoV-2 感染（临床疑似+或实验室确认*）。
- 在随机分组前不到 96 小时入院住院^
任何持续时间的疾病，以及至少以下一项：
- 通过成像进行射线照相浸润（例如 胸部 X 光、计算机断层扫描 (CT) 扫描）或
- 体格检查时有罗音/爆音的证据或
- 随机分组前在室内空气中外周毛细血管氧饱和度 (SpO2) ≤94% 或
- 需要补充氧气。 或者
- 淋巴细胞计数 <1 x 109 个细胞/升 (L)
- 参与者（或合法授权代表）提供书面知情同意书
- 可以口服药物
参与者（或合法授权代表）理解并同意遵守计划的试验程序。
实验室确认：在随机分组前 96 小时内，通过聚合酶链反应 (PCR) 或其他商业或公共卫生检测确定的 SARS-CoV-2 感染。
临床疑似：一般而言，当患者出现以下情况时应怀疑 SARS-CoV-2 感染：(i) 典型症状（例如 伴有发烧和肌肉疼痛的流感样疾病，或伴有咳嗽和呼吸急促的呼吸道疾病）； (ii) 兼容的胸部 X 光检查结果（实变或磨玻璃影）； (iii) 其他原因被认为不太可能或被排除（例如 心力衰竭、流感）。 然而，诊断仍然是基于主治医生意见的临床诊断
- 如果患者因非 COVID-19 原因入院并在住院期间出现 COVID-19 症状，则可能会在症状出现后 96 小时内进行随机化。
排除标准：
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) > 正常上限的 5 倍，在随机分组后 72 小时内得出结果（如果有多个结果，则应使用最接近随机分组的结果）。
- 严重肝病史
- 第 4 阶段严重慢性肾脏疾病或需要透析（即 估计肾小球滤过率 < 30），随机化后 72 小时内得出结果（如果有多个结果，则应使用最接近随机化的结果）
- 随机化后 72 小时内中性粒细胞绝对计数低于 1.0 x 109 个细胞/升（如果有多个结果，则应使用最接近随机化的结果）
- 目前使用有效的 Cyp3A4 诱导剂/抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、地尔硫卓、维拉帕米、苯妥英或利福平）进行治疗
- HIV 治疗——目前使用蛋白酶/整合酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂进行治疗*
- 怀孕或哺乳。
- 预计在 24 小时内转移到另一家非试验地点的医院。
- 对 Brensocatib 过敏
- 在最后一次试验给药后消除半衰期的五倍内或 30 天内使用任何研究药物，以较长者为准。 根据共同注册协议和/或首席调查员的个人决定，允许共同注册 COVID-19 试验。
有生育能力的女性必须愿意在进入试验前进行妊娠测试。
*利物浦 HIV 检查器 (https://www.hiv-druginteractions.org/checker) 应该用于检查任何 HIV 药物相互作用。 辛伐他汀可用作 Brensocatib 的替代品，因为它通过 CYP 3A4 途径进行类似的代谢。
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学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：布伦索卡替布
Brensocatib 口服片剂，25mg 每天一次，持续 28 天
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DPP1 的选择性、竞争性和可逆抑制剂
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂口服片剂，25mg 每天一次，持续 28 天
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匹配的安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗组之间参与者临床状况的比较
大体时间：最长 29 天
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按 7 点顺序量表确定参与者的临床状态，最小值 1，最大值 7。值越高表示结果越差：
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最长 29 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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使用 7 点顺序量表从录取中改进一类。
大体时间：第 29 天
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Brensocatib 相对于标准治疗的临床疗效评估：7 点顺序量表，最小值 1，最大值 7。值越高表示结果越差：
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第 29 天
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七点顺序量表的参与者临床状况
大体时间：第 15 天
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Brensocatib 相对于标准治疗的临床疗效评估：7 点顺序量表，最小值 1，最大值 7。值越高表示结果越差：
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第 15 天
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7 点序数表的平均变化
大体时间：第 3、5、8、11 和 29 天的基线
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Brensocatib 相对于标准治疗的临床疗效评估：7 点顺序量表，最小值 1，最大值 7。值越高表示结果越差：
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第 3、5、8、11 和 29 天的基线
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出院或国家预警评分 (NEWS) 等于或低于 2 并维持 24 小时的参与者人数，以先发生者为准。
大体时间：最长 29 天
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Brensocatib 相对于标准护理的临床疗效评估：国家早期预警评分 (NEWS)。
NEWS 是一个对 6 项生理参数（呼吸频率、氧饱和度、收缩压、脉搏频率、意识水平或新发意识模糊、体温）进行评分的系统，以给出准确的分数。
最低分数为 1，最高分数为 20。分数越高表明临床结果越差。
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最长 29 天
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国家预警评分基线的变化（新闻）。
大体时间：第 15 天的基线
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Brensocatib 相对于标准护理的临床疗效评估：国家早期预警评分。
NEWS 是一个对 6 项生理参数（呼吸频率、氧饱和度、收缩压、脉搏频率、意识水平或新发意识模糊、体温）进行评分的系统，以给出准确的分数。
最低分数为 1，最高分数为 20。分数越高表明临床结果越差。
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第 15 天的基线
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免氧疗天数
大体时间：1-29天
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Brensocatib 相对于标准治疗的临床疗效评估：氧合
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1-29天
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试验期间新氧疗使用的发生率和持续时间
大体时间：0-29天
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Brensocatib 相对于标准治疗的临床疗效评估：氧合
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0-29天
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无机械呼吸机天数
大体时间：1-29天
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Brensocatib 相对于标准护理的临床疗效评估：机械通气
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1-29天
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试验期间新机械通气使用的发生率和持续时间。
大体时间：1-29天
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Brensocatib 相对于标准护理的临床疗效评估：机械通气
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1-29天
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住院时间（天）。
大体时间：入院日期和出院日期之间的持续时间最多为 29 天。
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Brensocatib 相对于标准护理的临床疗效评估：住院治疗
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入院日期和出院日期之间的持续时间最多为 29 天。
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28 天死亡率
大体时间：第 1 天至第 29 天
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评估 Brensocatib 相对于标准护理的临床疗效：死亡率。
生存分析用于比较治疗组之间的 28 天死亡率。
没有死亡的参与者在最后一个研究日进行了审查。
那些退出或失访且其第 29 天状态未知的患者在失访/退出之日进行审查。其他参与者在研究时间随机分组后 28 天进行审查。
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第 1 天至第 29 天
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严重不良事件 (SAE) 的累积发生率
大体时间：1-29天
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通过 29 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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1-29天
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停止或暂时停止治疗
大体时间：1-29天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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1-29天
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白细胞计数随时间的变化 (x10^9/L)（仅限住院参与者）
大体时间：第 29 天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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第 29 天
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血红蛋白 (g/L) 随时间的变化（仅限住院参与者）
大体时间：第 29 天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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第 29 天
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血小板随时间的变化 (x10^9/L)（仅限住院参与者）
大体时间：第 29 天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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第 29 天
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肌酐 (Umol/L) 随时间的变化（仅限住院参与者）
大体时间：第 29 天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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第 29 天
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总胆红素 (Umol/L) 随时间的变化（仅限住院参与者）
大体时间：第 29 天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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第 29 天
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丙氨酸转氨酶 (U/L) 随时间的变化（仅限住院参与者）
大体时间：第 29 天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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第 29 天
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天冬氨酸转氨酶 U/L 随时间的变化（仅限住院参与者）
大体时间：第 29 天
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通过 28 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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第 29 天
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特别关注的不良事件——角化过度、感染和牙科并发症
大体时间：1-29天
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通过 29 天的随访评估干预措施与对照组相比的安全性
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1-29天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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鼻咽样本中可检测到 SARS-CoV-2 的参与者百分比
大体时间：第 15 天和第 29 天
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通过评估鼻咽样本中可检测到 SARS-CoV-2 的参与者百分比来评估 Brensocatib 的病毒学疗效
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第 15 天和第 29 天
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鼻咽样本中 SARS-CoV-2 病毒的定量。
大体时间：第 15 天和第 29 天
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通过评估鼻咽样本中 SARS-CoV-2 病毒的存在来评估 Brensocatib 的病毒学疗效
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第 15 天和第 29 天
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血液中中性粒细胞弹性蛋白酶和肝素结合蛋白的测量
大体时间：第 1、8、15、29 天
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通过测量血液中的中性粒细胞弹性蛋白酶和肝素结合蛋白测量来评估 Brensocatib 的病毒学疗效
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第 1、8、15、29 天
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血液中性粒细胞弹性蛋白酶活性
大体时间：第 29 天
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中性粒细胞弹性蛋白酶活性的测量如下：全血样品用10mg/mL酵母聚糖处理以刺激中性粒细胞脱粒，或用汉克斯平衡盐溶液(HBSS)在37°C下处理30分钟。
孵育后，将样品离心，并将血浆冷冻在-80°C进行分析。
随后通过特异性荧光底物 MeOSuc-AAPV-AMC 的裂解来测量中性粒细胞弹性蛋白酶活性。
通过从仅用缓冲液孵育后的弹性蛋白酶活性减去用酵母聚糖刺激孵育后的血浆弹性蛋白酶活性来计算刺激的弹性蛋白酶活性。
由于检测中不包含参考标准，结果呈现任意荧光强度单位（单位/mL）。
这一结果被纳入评估 DPP1 治疗对中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的抑制作用。
较低的值表明弹性蛋白酶活性降低。
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第 29 天
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中性粒细胞胞外捕获物释放
大体时间：第 1、15、29 天
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Brensocatib 的病毒学疗效评估
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第 1、15、29 天
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中性粒细胞表面蛋白表达分析
大体时间：第 1、15、29 天
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通过流式细胞术评估 Brensocatib 的病毒学疗效 - CD88、CXCR2、CD66b、CD11b、CD63)
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第 1、15、29 天
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流式细胞仪检测中性粒细胞对 FITC 标记细菌的吞噬作用
大体时间：第 1、15、29 天
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通过流式细胞术评估 Brensocatib 的病毒学疗效
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第 1、15、29 天
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通过 EuroQol-5 Dimensions-5 Levels 衡量的生活质量 (EQ-5D-5L)
大体时间：第 29 天
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使用 EQ-5D-5L 问卷评估患者报告的各组结果测量。
EQ-5D-5L由五个维度组成：活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，每个维度有5个级别。
要求患者通过在五个维度中每个维度中最合适的陈述旁边的方框中打勾来表明他/她的健康状况。
此决定会产生一个 1 位数字，表示为该维度选择的级别。
五个维度的数字可以组合成一个描述患者健康状况的 5 位数字。
EQ-5D-5L 总分范围为 -0.594 至 1。
总分越高表明结果越好。
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第 29 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：James Chalmers、University of Dundee
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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