STOP-COVID19: Proteázgátlási próba a COVID-19-ben (STOP-COVID19)

HÁTTÉR A COVID-19 egy légzőszervi megbetegedés, amelyet egy új koronavírus-2 (SARS-CoV-2) okoz, és jelentős morbiditást és mortalitást okoz. Ez a klinikai vizsgálat célja, hogy értékelje a Brensocatib, mint új, gazdaszervezet által irányított potenciált. terápia COVID-19 miatt kórházba került felnőtt betegek kezelésére. A kutatók azt feltételezik, hogy a Brensocatib a káros neutrofil proteázok blokkolásával csökkenti az akut tüdőkárosodás és az akut légúti distressz szindróma (ARDS) előfordulását COVID-19-ben szenvedő betegeknél, ezáltal a klinikai eredmények javulását eredményezi a 15. és 29. napon, vagyis kevesebb napon. oxigéntől vagy gépi lélegeztetéstől, valamint a kórházi tartózkodás rövidebb időtartamától függ.

A koronavírusok (CoV-k) pozitív egyszálú burkos ribonukleinsav (RNS) vírusok, amelyek közül sok gyakran megtalálható az emberben, és enyhe tüneteket okoz. Az elmúlt két évtizedben olyan új patogén CoV-ket azonosítottak, amelyek képesek életveszélyes betegségeket okozni emberekben és állatokban, nevezetesen a súlyos akut légúti szindróma (SARS) koronavírusát (SARS-CoV) és a közel-keleti légúti szindróma koronavírusát (MERS-CoV).

2019 decemberében a Vuhani Városi Egészségügyi Bizottság (Wuhan, Kína) ismeretlen eredetű vírusos tüdőgyulladásos esetek kitörését azonosította.5 Néhány betegnél gyorsan azonosították a koronavírus RNS-t. Ennek az új koronavírusnak a rövidítése SARS-COV-2, és 89%-ban azonos a denevér SARS-szerű CoVZXC21-vel és 82%-ban a humán SARS-CoV-vel. Ezt az új koronavírust a SARS-CoV-2-nek, az e vírus által okozott betegséget pedig a COVID-19-nek nevezték el. A kezdeti fertőzések a Wuhannal vagy más érintett területekkel kapcsolatba kerülő egyének utazásaihoz kapcsolódnak, de a betegség mára világszerte több százezer beteget érint, és a közösségben is terjedt szerte a világon.

A járványkitörés előrejelzése és a matematikai modellezés arra utal, hogy ezek a számok tovább fognak emelkedni.

A COVID-19 kezelésére szolgáló új vírusellenes szerek és terápiás stratégiák értékelésére irányuló globális erőfeszítések fokozódtak, de a mai napig a dexametazon az egyetlen olyan terápia, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a COVID-19 halálozási arányát, míg az újrahasznosított vírusellenes gyógyszerek nem mutattak klinikai előnyöket az Egészségügyi Világszervezet SZOLIDARITÁSI vizsgálatában.

Becslések szerint a COVID-19 okozta halálozás a fertőzött betegek 0,5–3,4%-át teszi ki, és leggyakrabban az ARDS kialakulása miatt fordul elő. Ellentétben néhány, különösen a bakteriális tüdőgyulladással, ahol a betegek akut légzési elégtelenségben és szepszisben szenvednek, a COVID-19 fertőzés dinamikája az oxigénellátás lassú romlását mutatja, és a betegek nagy részében kétoldali beszűrődések alakulnak ki, ami összhangban van a tüdőgyulladás kialakulásával. ARDS. A betegek ezt követően gépi lélegeztetést igényelnek.

Ezért a COVID-19 terápia első számú célpontjai azok a kezelések, amelyek megakadályozhatják a gépi lélegeztetés szükségességét vagy lerövidíthetik az intenzív osztályon való tartózkodás időtartamát az ARDS súlyosságának csökkentésével.

Neutrophilek ARDS-ben A neutrofilek beáramlása a tüdő extravascularis részébe az ARDS meghatározó jellemzője. Az ARDS során a keringő neutrofilek feltöltődnek, ami csökkenti a deformálhatóságot és a tüdőkapilláris ágyon belüli retenciót. Ezután az endotéliumon keresztül az intersticiumon és a hámokon keresztül magukba a légutakba vándorolnak. Miközben a neutrofilek vándorolnak, aktiválódnak, és oxidánsokat, proteázokat és neutrofil extracelluláris csapdákat szabadítanak fel. Mindezek a folyamatok fontosak a bakteriális kórokozók elpusztításában, de az ARDS-ben ezek a folyamatok elhúzódnak és túlzott mértékűvé válnak, ami progresszív tüdőkárosodáshoz vezet. A neutrofil elasztáz és más neutrofil proteázok, mint például a proteináz-3 és a katepszin-G szövetkárosodást okoznak, ami megnövekedett epiteliális és endoteliális permeabilitást eredményez, ami fehérjében gazdag alveoláris ödéma beáramlásához vezet.

Az ARDS mortalitása közvetlenül korrelál a tüdő neutrophilia mértékével. Mind a humán klinikai adatok, mind az egérkísérletek azt mutatják, hogy a neutrofilek kulcsszerepet játszanak az ARDS-ben. A neutrofilek kimerülése az ARDS több modelljében, beleértve a lipopoliszacharid, sav, lélegeztetőgépes tüdősérülés, transzfúzió és egyéb ingerek által kiváltott neutrofilek kimerülését, csökkenti az akut tüdőkárosodás súlyosságát, beleértve az endothel-epiteliális sejtkárosodást és a kapilláris-alveoláris permeabilitást.

Úgy gondolják, hogy a neutrofil proteázok és különösen a neutrofil elasztáz központi szerepet játszanak a neutrofilek által kiváltott tüdőkárosodásban. A neutrofil elasztáz az elsődleges neutrofil granulátumokban található szerin proteáz, amely a neutrofil aktivációra vagy a neutrofil extracelluláris csapda képződésére válaszul szabadul fel. Részt vesz számos gyulladásos betegség patogenezisében, és az ARDS-ben használható neutrofil elasztáz inhibitorok terápiás fejlesztése már évek óta folyamatban van. A neutrofil elasztáz szintje jelentősen megemelkedett humán ARDS-mintákban, és a neutrofil elasztáz gátlásáról kimutatták, hogy csökkenti a hámkárosodást a tüdőkárosodás több állatmodelljében, többféle ingerrel, beleértve a lipopoliszacharidot (LPS), a bleomicint, a lélegeztetést, a szepszist és sok mást. A neutrofil elasztáz kritikus fontosságú a neutrofil extracelluláris csapdák kialakulásában, amelyek proteázokkal és más neutrofil eredetű toxinokkal teletűzdelt DNS nagymértékben károsító szövedékei. A neutrofil extracelluláris csapdák (NET) kialakulása és a NET-ek kiürítésének kudarca erősen közrejátszik az ARDS kialakulásában és rossz kimenetelében. A neutrofil elasztáz gátlása csökkenti a NET-ek képződését.

Terápiás kihívást jelentett a neutrofil elasztáz gátlása, mivel a kompetitív inhibitorok orális vagy inhalációs úton történő beadása nem biztos, hogy elegendő az elasztáz aktivitás blokkolásához a tüdőben.

INDOKOLÁS A neutrofil elasztáz, proteináz-3 és katepszin-G a neutrofilek érése során aktiválódnak a csontvelőben a dipeptidil-peptidáz 1-en (DPP1; más néven katepszin C-n) keresztül, amely eltávolítja a neutrofil szerin-proteázok N-terminális dipeptidszekvenciáját, lehetővé téve az aktív enzimek számára granulákba kell csomagolni, mielőtt a neutrofilek keringésbe kerülnének. A brensocatib (INS1007, korábban AZD7986) a DPP1 szájon át beadott szelektív, kompetitív és reverzibilis inhibitora. A Brensocatibról kimutatták, hogy gátolja a neutrofil szerin proteáz aktivitást a vérben mind állatmodellekben, mind egészséges önkéntesekben.

A kutatók nemrégiben végeztek egy kiterjedt, 2. fázisú Brensocatib-vizsgálatot bronchiectasisban szenvedő betegeken, amelyek célja annak tesztelése volt, hogy a Brensocatib-kezelés csökkentheti-e a fertőzések exacerbációit és a neutrofil elasztáz aktivitást a tüdőben bronchiectasisos betegek tüdejében. A vizsgálat elérte az első exacerbációig eltelt idő elsődleges végpontját és az exacerbációk gyakoriságának kulcsfontosságú másodlagos végpontját, valamint a köpetben a neutrofil elasztáz koncentrációjának jelentős csökkenését. Mivel a keringő neutrofil készletet új, elasztázhiányos neutrofilekkel kell helyettesíteni, a Brensocatib nem azonnal fejti ki hatását, hanem több napon át. Az elasztáz koncentrációja az első időpontban a 14. napon csökkent a 2. fázisú vizsgálatban, és nagyon jelentős csökkenést figyeltek meg a második időpontban, a 28. napon.

Egy 191 kórházba került COVID-19 betegből álló csoportban, akiknek vége volt, a betegség kezdetétől a hazabocsátásig eltelt medián idő 22,0 nap volt (IQR 18,0-25,0), a halálozásig eltelt idő mediánja pedig 18,5 nap volt. 15·0-22,0). Harminckét betegnek (17%) volt szüksége invazív gépi lélegeztetésre, és a kezdettől a gépi lélegeztetésig eltelt medián idő 14,5 nap volt. A kutatók azt feltételezik, hogy a Brensocatib proteázaktivitást csökkentő hatásmechanizmusa gyorsabb lesz a COVID-19-betegeknél, mint a bronchiectasisban, a neutrofilek gyorsabb cseréje miatt akut betegségben. A cél annak tesztelése, hogy a neutrofilek neutrofil proteáz aktivitásának csökkentésével a kutatók megelőzhetik-e vagy visszafordíthatják-e az ARDS kialakulását, és ezáltal javíthatják-e a COVID-19 fertőzésben szenvedő egyének kimenetelét.