STOP-COVID19: Överlägsenhetsprövning av proteashämning vid COVID-19 (STOP-COVID19)

BAKGRUND COVID-19 är en luftvägssjukdom orsakad av ett nytt allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) och orsakar betydande sjuklighet och dödlighet. Denna kliniska prövning är utformad för att utvärdera potentialen hos Brensocatib som en ny värdstyrd terapi för behandling av vuxna patienter på sjukhus med covid-19. Utredarna antar att Brensocatib, genom att blockera skadliga neutrofila proteaser, kommer att minska förekomsten av akut lungskada och akut andnödsyndrom (ARDS) hos patienter med covid-19, vilket resulterar i förbättrade kliniska resultat dag 15 och dag 29, färre dagar beroende av syrgas eller mekanisk ventilation, och kortare sjukhusvistelse.

Coronavirus (CoV) är positiv-sens enkelsträngade ribonukleinsyra (RNA)-virus, av vilka många är vanliga hos människor och orsakar milda symtom. Under de senaste två decennierna har framväxande patogena CoVs som kan orsaka livshotande sjukdomar hos människor och djur identifierats, nämligen allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS) coronavirus (SARS-CoV) och Middle Eastern respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV).

I december 2019 identifierade Wuhans kommunala hälsokommitté (Wuhan, Kina) ett utbrott av viral lunginflammation av okänd orsak.5 Coronavirus-RNA identifierades snabbt hos några av dessa patienter. Detta nya coronavirus har förkortats SARS-COV-2 och har 89 % nukleotididentitet med SARS-liknande CoVZXC21 för fladdermus och 82 % med human SARS-CoV. Detta nya coronavirus har benämnts SARS-CoV-2, och sjukdomen som orsakas av detta virus har benämnts COVID-19. Initiala infektioner var resor förknippade med individer som hade kontakt med Wuhan eller andra drabbade områden, men sjukdomen har nu spridit sig till att drabba hundratusentals patienter över hela världen med utbredd smittspridning över hela världen.

Utbrottsprognoser och matematisk modellering tyder på att dessa siffror kommer att fortsätta att stiga.

Globala ansträngningar för att utvärdera nya antivirala medel och terapeutiska strategier för att behandla covid-19 har intensifierats, men hittills är dexametason den enda terapin som har visat sig minska dödligheten i covid-19 medan återanvända antivirala läkemedel inte visade några kliniska fördelar i Världshälsoorganisationens SOLIDARITY-studie.

Dödligheten i covid-19 har uppskattats till mellan 0,5 % och 3,4 % av de infekterade patienterna och förekommer oftast på grund av utvecklingen av ARDS. I motsats till vissa, särskilt bakteriella lunginflammationer, där patienter uppvisar akut andningssvikt och sepsis, visar dynamiken i covid-19-infektion en långsam försämring av syresättningen med utveckling av bilaterala infiltrat hos en hög andel av patienterna, i överensstämmelse med utvecklingen av ARDS. Patienter behöver därefter mekanisk ventilation.

Behandlingar som skulle kunna förhindra behovet av mekanisk ventilation eller förkorta längden på intensivvårdsavdelningen genom att minska svårighetsgraden av ARDS är därför det första målet för covid-19-behandling.

Neutrofiler i ARDS Neutrofilinflöde i de extravaskulära avdelningarna i lungorna är ett avgörande kännetecken för ARDS. Under ARDS blir cirkulerande neutrofiler förberedda, vilket resulterar i minskad deformerbarhet och retention i lungkapillärbädden. De migrerar sedan över endotelet genom interstitium och epitel in i själva luftvägarna. När neutrofiler migrerar aktiveras de och frigör oxidanter, proteaser och neutrofila extracellulära fällor. Alla dessa processer är viktiga för att döda bakteriella patogener, men i ARDS blir dessa processer förlängda och överdrivna, vilket leder till progressiv lungskada. Neutrofilt elastas och andra neutrofila proteaser såsom proteinas-3 och cathepsin-G orsakar vävnadsskada vilket resulterar i ökad epitel- och endotelpermeabilitet vilket leder till inflödet av proteinrikt alveolärt ödem.

Dödligheten i ARDS korrelerar direkt med graden av neutrofili i lungan. Både humana kliniska data och murina studier visar en nyckelroll för neutrofiler i ARDS. Neutrofilutarmning i flera modeller av ARDS inklusive de som induceras av lipopolysackarid, syra, ventilatorlungskada, transfusion och andra stimuli, minskar svårighetsgraden av akut lungskada inklusive skada på endotel-epitelceller och kapillär-alveolär permeabilitet.

Neutrofila proteaser och i synnerhet neutrofilt elastas tros vara centrala för den neutrofilinducerade lungskadan. Neutrofilt elastas är ett serinproteas som finns i primära neutrofilgranuler som frisätts som svar på neutrofilaktivering eller bildning av neutrofil extracellulär fälla. Det är involverat i patogenesen av flera inflammatoriska sjukdomar och terapeutisk utveckling av neutrofila elastashämmare för användning vid ARDS har pågått i många år. Neutrofilt elastas är markant förhöjt i humana ARDS-prover och hämningen av neutrofil elastas har visats minska epitelskada i flera djurmodeller av lungskada över flera stimuli inklusive lipopolysackarid (LPS), bleomycin, ventilation, sepsis och många andra. Neutrofilt elastas är avgörande för utvecklingen av neutrofila extracellulära fällor, som är mycket skadliga vävar av DNA som är översållad med proteaser och andra neutrofilhärledda toxiner. Bildandet av neutrofila extracellulära fällor (NET) och misslyckandet med att rensa NET har varit starkt inblandade i utvecklingen och dåliga resultat från ARDS. Hämning av neutrofilt elastas minskar bildandet av NET.

En terapeutisk utmaning har varit hur man inhiberar neutrofil elastas eftersom administrering av kompetitiva inhibitorer antingen oralt eller genom inhalerad väg kanske inte är tillräcklig för att blockera elastasaktivitet i lungan.

MOTIVERING Neutrofilelastas, proteinas-3 och cathepsin-G aktiveras under neutrofilmognad i benmärgen genom dipeptidylpeptidas 1 (DPP1; även känd som cathepsin C), som tar bort den N-terminala dipeptidsekvensen av neutrofila serinproteaser, vilket tillåter aktiva enzymer att förpackas i granulat innan neutrofiler frisätts i cirkulationen. Brensocatib (INS1007, tidigare AZD7986) är en oralt tillförd selektiv, kompetitiv och reversibel hämmare av DPP1. Brensocatib har visat sig hämma neutrofil serinproteasaktivitet i blod i både djurmodeller och friska frivilliga.

Utredarna genomförde nyligen en stor fas 2-studie av Brensocatib hos patienter med bronkiektasi, utformad för att testa om behandling med Brensocatib kunde minska infektionsexacerbationer och minska neutrofil elastasaktivitet i lungan hos bronkiektaspatienter. Studien uppnådde sin primära slutpunkt av tid till första exacerbation och nyckel sekundär endpoint för frekvensen av exacerbationer samt visade markanta minskningar av neutrofila elastaskoncentrationer i sputum. På grund av behovet av att ersätta den cirkulerande poolen av neutrofiler med nya neutrofiler som har brist på elastas, har Brensocatib inte sin effekt omedelbart, utan snarare under flera dagar. Elastaskoncentrationerna reducerades vid den första tidpunkten vid dag 14 i fas 2-studien, med mycket stora minskningar observerade vid den andra tidpunkten vid dag 28.

I en kohort av 191 inlagda covid-19-patienter med ett fullbordat utfall var mediantiden från sjukdomsdebut till utskrivning 22,0 dagar (IQR 18,0-25,0) och mediantiden till döden var 18,5 dagar ( 15,0-22,0). Trettiotvå patienter (17 %) behövde invasiv mekanisk ventilation och mediantiden från början till mekanisk ventilation var 14,5 dagar. Utredarna antar att verkningsmekanismen för Brensocatib för att minska proteasaktiviteten kommer att vara snabbare hos COVID-19-patienter jämfört med bronkiektasis på grund av en snabbare omsättning av neutrofiler vid akut sjukdom. Målet är att testa om utredarna genom att minska neutrofil proteasaktivitet i neutrofiler kan förhindra eller vända utvecklingen av ARDS och därigenom förbättra resultaten hos individer med COVID-19-infektion.