STOP-COVID19 : Essai de supériorité de l'inhibition de la protéase dans le COVID-19 (STOP-COVID19)

CONTEXTE COVID-19 est une maladie respiratoire causée par un nouveau coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus-2 (SRAS-CoV-2) et entraîne une morbidité et une mortalité substantielles. Cet essai clinique est conçu pour évaluer le potentiel du brensocatib en tant que nouvel hôte dirigé thérapie pour le traitement des patients adultes hospitalisés avec COVID-19. Les chercheurs émettent l'hypothèse que le brensocatib, en bloquant les protéases neutrophiles nocives, réduira l'incidence des lésions pulmonaires aiguës et du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) chez les patients atteints de COVID-19, entraînant ainsi une amélioration des résultats cliniques au jour 15 et au jour 29, moins de jours dépendante de l'oxygène ou de la ventilation mécanique, et durée d'hospitalisation plus courte.

Les coronavirus (CoV) sont des virus à acide ribonucléique (ARN) enveloppés à simple brin de sens positif, dont beaucoup se trouvent couramment chez l'homme et provoquent des symptômes bénins. Au cours des deux dernières décennies, des CoV pathogènes émergents capables de provoquer des maladies potentiellement mortelles chez les humains et les animaux ont été identifiés, à savoir le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) (SARS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV).

En décembre 2019, le comité municipal de la santé de Wuhan (Wuhan, Chine) a identifié une épidémie de cas de pneumonie virale de cause inconnue.5 L'ARN du coronavirus a été rapidement identifié chez certains de ces patients. Ce nouveau coronavirus a été abrégé en SARS-COV-2 et a 89 % d'identité nucléotidique avec le Bat SARS-like-CoVZXC21 et 82 % avec celui du SARS-CoV humain. Ce nouveau coronavirus a été désigné SARS-CoV-2, et la maladie causée par ce virus a été désignée COVID-19. Les infections initiales étaient des voyages associés à des personnes en contact avec Wuhan ou d'autres zones touchées, mais la maladie s'est maintenant propagée pour toucher des centaines de milliers de patients dans le monde avec une transmission communautaire généralisée à travers le monde.

La prévision des épidémies et la modélisation mathématique suggèrent que ces chiffres continueront d'augmenter.

Les efforts mondiaux pour évaluer de nouveaux antiviraux et des stratégies thérapeutiques pour traiter le COVID-19 se sont intensifiés, mais à ce jour, la dexaméthasone est la seule thérapie dont il a été démontré qu'elle réduit la mortalité dans le COVID-19, tandis que les médicaments antiviraux réutilisés n'ont pas montré d'avantages cliniques dans l'essai SOLIDARITY de l'Organisation mondiale de la santé.

La mortalité due au COVID-19 a été estimée entre 0,5 % et 3,4 % des patients infectés et survient le plus souvent en raison du développement du SDRA. Contrairement à certaines pneumonies, notamment bactériennes, où les patients présentent une insuffisance respiratoire aiguë et une septicémie, la dynamique de l'infection au COVID-19 montre une lente détérioration de l'oxygénation avec le développement d'infiltrats bilatéraux chez une forte proportion de patients, compatible avec le développement de SDRA. Les patients ont ensuite besoin d'une ventilation mécanique.

Les traitements qui pourraient éviter la nécessité d'une ventilation mécanique ou raccourcir la durée du séjour en unité de soins intensifs en réduisant la gravité du SDRA sont donc la cible numéro 1 de la thérapie COVID-19.

Les neutrophiles dans le SDRA L'afflux de neutrophiles dans les compartiments extravasculaires des poumons est une caractéristique déterminante du SDRA. Au cours du SDRA, les neutrophiles circulants deviennent amorcés, ce qui réduit la déformabilité et la rétention dans le lit capillaire pulmonaire. Ils migrent ensuite à travers l'endothélium à travers l'interstitium et l'épithélium dans les voies respiratoires elles-mêmes. Lorsque les neutrophiles migrent, ils sont activés et libèrent des oxydants, des protéases et des pièges extracellulaires de neutrophiles. Tous ces processus sont importants pour tuer les pathogènes bactériens, mais dans le SDRA, ces processus deviennent prolongés et excessifs, entraînant des lésions pulmonaires progressives. L'élastase des neutrophiles et d'autres protéases des neutrophiles telles que la protéinase-3 et la cathepsine-G provoquent des lésions tissulaires entraînant une augmentation de la perméabilité épithéliale et endothéliale qui conduit à l'afflux d'œdème alvéolaire riche en protéines.

La mortalité dans le SDRA est directement corrélée à l'étendue de la neutrophilie dans les poumons. Les données cliniques humaines et les études murines démontrent un rôle clé des neutrophiles dans le SDRA. L'épuisement des neutrophiles dans plusieurs modèles de SDRA, y compris ceux induits par les lipopolysaccharides, l'acide, les lésions pulmonaires du ventilateur, la transfusion et d'autres stimuli, réduit la gravité des lésions pulmonaires aiguës, y compris les lésions des cellules endothéliales-épithéliales et la perméabilité capillaire-alvéolaire.

On pense que les protéases des neutrophiles et en particulier l'élastase des neutrophiles sont essentielles aux lésions pulmonaires induites par les neutrophiles. L'élastase des neutrophiles est une sérine protéase contenue dans les granules primaires des neutrophiles qui est libérée en réponse à l'activation des neutrophiles ou à la formation de pièges extracellulaires des neutrophiles. Il est impliqué dans la pathogenèse de multiples maladies inflammatoires et le développement thérapeutique d'inhibiteurs de l'élastase des neutrophiles à utiliser dans le SDRA est en cours depuis de nombreuses années. L'élastase neutrophile est nettement élevée dans les échantillons de SDRA humains et il a été démontré que l'inhibition de l'élastase neutrophile réduit les lésions épithéliales dans plusieurs modèles animaux de lésions pulmonaires à travers plusieurs stimuli, notamment le lipopolysaccharide (LPS), la bléomycine, la ventilation, la septicémie et bien d'autres. L'élastase des neutrophiles est essentielle au développement des pièges extracellulaires des neutrophiles, qui sont des toiles d'ADN très dommageables parsemées de protéases et d'autres toxines dérivées des neutrophiles. La formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) et l'incapacité à éliminer les NET ont été fortement impliquées dans le développement et les mauvais résultats du SDRA. L'inhibition de l'élastase des neutrophiles réduit la formation de TNE.

Un défi sur le plan thérapeutique a été de savoir comment inhiber l'élastase des neutrophiles puisque l'administration d'inhibiteurs compétitifs soit par voie orale soit par la voie inhalée peut ne pas être suffisante pour bloquer l'activité de l'élastase dans les poumons.

JUSTIFICATION L'élastase des neutrophiles, la protéinase-3 et la cathepsine-G sont activées pendant la maturation des neutrophiles dans la moelle osseuse par l'intermédiaire de la dipeptidyl peptidase 1 (DPP1 ; également connue sous le nom de cathepsine C), qui supprime la séquence dipeptidique N-terminale des protéases à sérine des neutrophiles permettant aux enzymes actives de être conditionné en granulés avant la libération des neutrophiles dans la circulation. Le brensocatib (INS1007, anciennement AZD7986) est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de la DPP1 administré par voie orale. Il a été démontré que le brensocatib inhibe l'activité de la sérine protéase des neutrophiles dans le sang chez des modèles animaux et des volontaires sains.

Les chercheurs ont récemment mené une vaste étude de phase 2 sur le Brensocatib chez des patients atteints de bronchectasie, conçue pour tester si le traitement par Brensocatib pouvait réduire les exacerbations infectieuses et réduire l'activité de l'élastase des neutrophiles dans les poumons chez les patients atteints de bronchectasie. L'étude a atteint son critère principal d'évaluation du délai jusqu'à la première exacerbation et le critère d'évaluation secondaire clé de la fréquence des exacerbations, ainsi que des réductions marquées des concentrations d'élastase des neutrophiles dans les expectorations. En raison de la nécessité de remplacer le pool circulant de neutrophiles par de nouveaux neutrophiles déficients en élastase, le brensocatib n'agit pas immédiatement, mais sur plusieurs jours. Les concentrations d'élastase ont été réduites au premier moment au jour 14 dans l'étude de phase 2, avec de très grandes réductions observées au deuxième moment au jour 28.

Dans une cohorte de 191 patients hospitalisés atteints de COVID-19 dont le résultat est complet, le délai médian entre le début de la maladie et la sortie était de 22·0 jours (IQR 18·0-25·0) et le délai médian jusqu'au décès était de 18·5 jours ( 15·0-22·0). Trente-deux patients (17 %) ont nécessité une ventilation mécanique invasive et le délai médian entre le début et la ventilation mécanique était de 14,5 jours. Les chercheurs émettent l'hypothèse que le mécanisme d'action du Brensocatib pour réduire l'activité de la protéase sera plus rapide chez les patients COVID-19 par rapport à la bronchectasie en raison d'un renouvellement plus rapide des neutrophiles dans les maladies aiguës. L'objectif est de tester si, en réduisant l'activité de la protéase des neutrophiles dans les neutrophiles, les chercheurs peuvent prévenir ou inverser le développement du SDRA et ainsi améliorer les résultats chez les personnes infectées par le COVID-19.