STOP-COVID19: испытание превосходства ингибирования протеазы при COVID-19 (STOP-COVID19)

ПРЕДПОСЫЛКИ COVID-19 — это респираторное заболевание, вызванное новым коронавирусом, тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус-2 (SARS-CoV-2), и вызывает значительную заболеваемость и смертность. терапия для лечения взрослых пациентов, госпитализированных с COVID-19. Исследователи предполагают, что бренсокатиб, блокируя повреждающие протеазы нейтрофилов, снизит частоту острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у пациентов с COVID-19, что приведет к улучшению клинических результатов на 15-й и 29-й день, меньшее количество дней. зависимость от кислорода или искусственной вентиляции легких и более короткая продолжительность пребывания в больнице.

Коронавирусы (CoV) представляют собой одноцепочечные вирусы с оболочкой из рибонуклеиновой кислоты (РНК) с положительным смыслом, многие из которых обычно встречаются у людей и вызывают легкие симптомы. За последние два десятилетия были идентифицированы новые патогенные CoV, способные вызывать опасные для жизни заболевания у людей и животных, а именно коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV).

В декабре 2019 г. Муниципальный комитет здравоохранения Уханя (Ухань, Китай) выявил вспышку случаев вирусной пневмонии неизвестной причины5. У некоторых из этих пациентов была быстро идентифицирована РНК коронавируса. Этот новый коронавирус был обозначен аббревиатурой SARS-COV-2 и имеет 89% нуклеотидную идентичность с SARS-подобным CoVZXC21 летучих мышей и 82% с человеческим SARS-CoV. Этот новый коронавирус получил обозначение SARS-CoV-2, а заболевание, вызванное этим вирусом, получило обозначение COVID-19. Первоначальные инфекции были связаны с поездками, связанными с людьми, контактировавшими с Уханем или другими пострадавшими районами, но в настоящее время болезнь распространилась на сотни тысяч пациентов во всем мире с широко распространенной передачей по всему миру.

Прогнозирование вспышек и математическое моделирование предполагают, что эти цифры будут продолжать расти.

Глобальные усилия по оценке новых противовирусных препаратов и терапевтических стратегий для лечения COVID-19 активизировались, но на сегодняшний день дексаметазон является единственной терапией, которая снижает смертность от COVID-19, в то время как перепрофилированные противовирусные препараты не продемонстрировали клинических преимуществ в исследовании SOLIDARITY Всемирной организации здравоохранения.

Смертность от COVID-19 оценивается от 0,5% до 3,4% инфицированных пациентов и чаще всего происходит из-за развития ОРДС. В отличие от некоторых, особенно бактериальных пневмоний, при которых у пациентов наблюдаются острая дыхательная недостаточность и сепсис, динамика инфекции COVID-19 демонстрирует медленное ухудшение оксигенации с развитием двусторонних инфильтратов у большой части пациентов, что согласуется с развитием ОРДС. Впоследствии пациентам требуется искусственная вентиляция легких.

Таким образом, методы лечения, которые могут предотвратить потребность в искусственной вентиляции легких или сократить продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии за счет снижения тяжести ОРДС, являются целью номер 1 для терапии COVID-19.

Нейтрофилы при ОРДС Приток нейтрофилов во внесосудистые отделы легких является определяющей характеристикой ОРДС. Во время ОРДС циркулирующие нейтрофилы активируются, что приводит к снижению деформируемости и удержанию в ложе легочных капилляров. Затем они мигрируют через эндотелий через интерстиций и эпителий в сами дыхательные пути. Когда нейтрофилы мигрируют, они активируются и высвобождают оксиданты, протеазы и нейтрофильные внеклеточные ловушки. Все эти процессы важны для уничтожения бактериальных патогенов, но при ОРДС эти процессы становятся длительными и чрезмерными, что приводит к прогрессирующему поражению легких. Эластаза нейтрофилов и другие протеазы нейтрофилов, такие как протеиназа-3 и катепсин-G, вызывают повреждение тканей, что приводит к повышению проницаемости эпителия и эндотелия, что приводит к притоку богатого белком альвеолярного отека.

Смертность при ОРДС прямо коррелирует со степенью нейтрофилии в легких. Как клинические данные человека, так и исследования на мышах демонстрируют ключевую роль нейтрофилов в развитии ОРДС. Истощение нейтрофилов во многих моделях ОРДС, в том числе индуцированных липополисахаридами, кислотой, повреждением легких аппаратом ИВЛ, переливанием крови и другими стимулами, снижает тяжесть острого повреждения легких, включая повреждение эндотелиально-эпителиальных клеток и капиллярно-альвеолярную проницаемость.

Считается, что нейтрофильные протеазы и особенно нейтрофильная эластаза играют центральную роль в индуцированном нейтрофилами повреждении легких. Нейтрофильная эластаза представляет собой сериновую протеазу, содержащуюся в первичных нейтрофильных гранулах, которая высвобождается в ответ на активацию нейтрофилов или образование нейтрофильных внеклеточных ловушек. Он участвует в патогенезе множественных воспалительных заболеваний, и терапевтическая разработка ингибиторов нейтрофильной эластазы для использования при ОРДС продолжается уже много лет. Эластаза нейтрофилов заметно повышена в образцах ОРДС человека, и было продемонстрировано, что ингибирование эластазы нейтрофилов снижает повреждение эпителия на нескольких животных моделях повреждения легких при различных раздражителях, включая липополисахарид (ЛПС), блеомицин, вентиляцию легких, сепсис и многие другие. Эластаза нейтрофилов имеет решающее значение для развития внеклеточных ловушек нейтрофилов, которые представляют собой сильно повреждающие сети ДНК, усеянные протеазами и другими токсинами, полученными из нейтрофилов. Образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) и неспособность очистить NET сильно влияют на развитие и неблагоприятные исходы ОРДС. Ингибирование эластазы нейтрофилов снижает образование НЭО.

Терапевтическая проблема заключалась в том, как ингибировать эластазу нейтрофилов, поскольку введение конкурентных ингибиторов либо перорально, либо ингаляционным путем может быть недостаточным для блокирования активности эластазы в легких.

ОБОСНОВАНИЕ Нейтрофильная эластаза, протеиназа-3 и катепсин-G активируются во время созревания нейтрофилов в костном мозге через дипептидилпептидазу 1 (DPP1; также известную как катепсин С), которая удаляет N-концевую дипептидную последовательность сериновых протеаз нейтрофилов, позволяя активным ферментам быть упакованы в гранулы до выпуска нейтрофилов в обращение. Бренсокатиб (INS1007, ранее AZD7986) представляет собой пероральный селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ДПП1. Было показано, что бренсокатиб ингибирует активность сериновой протеазы нейтрофилов в крови как в моделях на животных, так и у здоровых добровольцев.

Исследователи недавно провели большое исследование фазы 2 бренсокатиба у пациентов с бронхоэктазами, предназначенное для проверки того, может ли лечение бренсокатибом уменьшить инфекционные обострения и снизить активность нейтрофильной эластазы в легких у пациентов с бронхоэктазами. Исследование достигло своей первичной конечной точки времени до первого обострения и ключевой вторичной конечной точки частоты обострений, а также показало заметное снижение концентрации нейтрофильной эластазы в мокроте. В связи с необходимостью замены циркулирующего пула нейтрофилов новыми нейтрофилами с дефицитом эластазы бренсокатиб оказывает свое действие не сразу, а в течение нескольких дней. Концентрации эластазы были снижены в первый момент времени на 14-й день исследования фазы 2, при этом очень большое снижение наблюдалось во второй момент времени на 28-й день.

В когорте из 191 госпитализированного пациента с COVID-19 с завершенным исходом среднее время от начала заболевания до выписки составило 22,0 дня (IQR 18,0-25,0), а среднее время до смерти составило 18,5 дней ( 15·0-22·0). Тридцати двум пациентам (17%) потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких, а среднее время от начала заболевания до искусственной вентиляции легких составило 14,5 дней. Исследователи предполагают, что механизм действия бренсокатиба по снижению активности протеазы будет более быстрым у пациентов с COVID-19 по сравнению с бронхоэктазами из-за более быстрого оборота нейтрофилов при остром заболевании. Цель состоит в том, чтобы проверить, могут ли исследователи путем снижения активности нейтрофильной протеазы в нейтрофилах предотвратить или обратить вспять развитие ОРДС и тем самым улучшить результаты у лиц с инфекцией COVID-19.