STOP-COVID19: Superioriteitsproef van proteaseremming bij COVID-19 (STOP-COVID19)

ACHTERGROND COVID-19 is een luchtwegaandoening die wordt veroorzaakt door een nieuw coronavirus ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) en veroorzaakt aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. therapie voor de behandeling van volwassen patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met COVID-19. De onderzoekers veronderstellen dat brensocatib, door schadelijke neutrofiele proteasen te blokkeren, de incidentie van acuut longletsel en acute respiratory distress syndrome (ARDS) bij patiënten met COVID-19 zal verminderen, wat resulteert in verbeterde klinische resultaten op dag 15 en dag 29, minder dagen afhankelijk van zuurstof of mechanische beademing, en een korter ziekenhuisverblijf.

Coronavirus (CoV's) zijn positive-sense enkelstrengs omhulde ribonucleïnezuur (RNA)-virussen, waarvan er vele vaak bij mensen worden aangetroffen en milde symptomen veroorzaken. In de afgelopen twee decennia zijn opkomende pathogene CoV's geïdentificeerd die levensbedreigende ziekten kunnen veroorzaken bij mens en dier, namelijk ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS) coronavirus (SARS-CoV) en Midden-Oosters respiratoir syndroom coronavirus (MERS-CoV).

In december 2019 stelde de gemeentelijke gezondheidscommissie van Wuhan (Wuhan, China) een uitbraak vast van gevallen van virale longontsteking met onbekende oorzaak.5 Bij sommige van deze patiënten werd snel coronavirus-RNA geïdentificeerd. Dit nieuwe coronavirus is afgekort als SARS-COV-2 en heeft 89% nucleotide-identiteit met vleermuis SARS-achtige-CoVZXC21 en 82% met die van menselijke SARS-CoV. Dit nieuwe coronavirus wordt SARS-CoV-2 genoemd en de ziekte die door dit virus wordt veroorzaakt, wordt COVID-19 genoemd. De eerste infecties waren reizen die verband hielden met personen die contact hadden met Wuhan of andere getroffen gebieden, maar de ziekte heeft zich nu verspreid en treft honderdduizenden patiënten over de hele wereld met een wijdverbreide overdracht van de gemeenschap over de hele wereld.

Uitbraakprognoses en wiskundige modellen suggereren dat deze cijfers zullen blijven stijgen.

Wereldwijde inspanningen om nieuwe antivirale middelen en therapeutische strategieën voor de behandeling van COVID-19 te evalueren, zijn geïntensiveerd, maar tot op heden is dexamethason de enige therapie waarvan is aangetoond dat het de mortaliteit bij COVID-19 vermindert, terwijl hergebruikte antivirale geneesmiddelen geen klinische voordelen lieten zien in de SOLIDARITY-studie van de Wereldgezondheidsorganisatie.

Sterfte door COVID-19 wordt geschat op tussen de 0,5% en 3,4% van de geïnfecteerde patiënten en komt het meest voor vanwege de ontwikkeling van ARDS. In tegenstelling tot sommige, met name bacteriële pneumonieën, waarbij patiënten acute respiratoire insufficiëntie en sepsis vertonen, vertoont de dynamiek van COVID-19-infectie een langzame verslechtering van de oxygenatie met de ontwikkeling van bilaterale infiltraten bij een groot deel van de patiënten, consistent met de ontwikkeling van ARDS. Patiënten hebben vervolgens mechanische beademing nodig.

Behandelingen die de noodzaak van mechanische beademing kunnen voorkomen of de duur van het verblijf op de intensive care kunnen verkorten door de ernst van ARDS te verminderen, zijn daarom het belangrijkste doelwit voor COVID-19-therapie.

Neutrofielen in ARDS De instroom van neutrofielen in de extravasculaire compartimenten van de longen is een bepalend kenmerk van ARDS. Tijdens ARDS worden circulerende neutrofielen geprimed, wat resulteert in verminderde vervormbaarheid en retentie in het pulmonale capillaire bed. Vervolgens migreren ze door het endotheel door het interstitium en epitheel naar de luchtwegen zelf. Terwijl neutrofielen migreren, worden ze geactiveerd en geven ze oxidanten, proteasen en neutrofielen extracellulaire vallen af. Al deze processen zijn belangrijk bij het doden van bacteriële pathogenen, maar bij ARDS worden deze processen langdurig en buitensporig, wat leidt tot progressieve longbeschadiging. Neutrofiele elastase en andere neutrofiele proteasen zoals proteïnase-3 en cathepsine-G veroorzaken weefselbeschadiging resulterend in verhoogde epitheliale en endotheliale permeabiliteit die leidt tot de instroom van eiwitrijk alveolair oedeem.

Sterfte bij ARDS correleert rechtstreeks met de mate van neutrofilie in de long. Zowel klinische gegevens bij mensen als onderzoeken bij muizen tonen een sleutelrol aan voor neutrofielen bij ARDS. Uitputting van neutrofielen in meerdere ARDS-modellen, waaronder die geïnduceerd door lipopolysaccharide, zuur, ventilatorlongbeschadiging, transfusie en andere stimuli, vermindert de ernst van acute longbeschadiging, waaronder endotheel-epitheelcelbeschadiging en capillaire-alveolaire permeabiliteit.

Aangenomen wordt dat neutrofielenproteasen en in het bijzonder neutrofielenelastase centraal staan ​​in de door neutrofielen geïnduceerde longbeschadiging. Neutrofiel elastase is een serineprotease in primaire neutrofielkorrels dat vrijkomt als reactie op neutrofielenactivering of vorming van extracellulaire neutrofielen. Het is betrokken bij de pathogenese van meerdere ontstekingsziekten en de therapeutische ontwikkeling van neutrofiele elastaseremmers voor gebruik bij ARDS is al vele jaren aan de gang. Neutrofiele elastase is duidelijk verhoogd in menselijke ARDS-monsters en het is aangetoond dat de remming van neutrofiele elastase epitheelbeschadiging vermindert in meerdere diermodellen van longbeschadiging bij meerdere stimuli, waaronder lipopolysaccharide (LPS), bleomycine, ventilatie, sepsis en vele andere. Neutrofiel elastase is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van neutrofielen extracellulaire vallen, dit zijn zeer schadelijke weefsels van DNA bezaaid met proteasen en andere van neutrofielen afgeleide toxines. De vorming van extracellulaire neutrofielen (NET) en het niet wissen van NET's zijn sterk betrokken bij de ontwikkeling en slechte resultaten van ARDS. Remming van neutrofiele elastase vermindert de vorming van NET's.

Een therapeutische uitdaging was hoe neutrofiele elastase te remmen, aangezien toediening van competitieve remmers, hetzij oraal of via de inhalatieroute, mogelijk niet voldoende is om de elastase-activiteit in de longen te blokkeren.

RATIONALE Neutrofiele elastase, proteïnase-3 en cathepsine-G worden tijdens de rijping van neutrofielen in het beenmerg geactiveerd door dipeptidylpeptidase 1 (DPP1; ook bekend als cathepsine C), dat de N-terminale dipeptidesequentie van neutrofiele serineproteasen verwijdert, waardoor actieve enzymen kunnen worden verpakt in korrels voordat de neutrofielen in de circulatie terechtkomen. Brensocatib (INS1007, voorheen AZD7986) is een oraal toegediende selectieve, competitieve en reversibele remmer van DPP1. Van brensocatib is aangetoond dat het de activiteit van neutrofiele serineprotease in het bloed remt bij zowel diermodellen als gezonde vrijwilligers.

De onderzoekers hebben onlangs een grote fase 2-studie uitgevoerd van brensocatib bij patiënten met bronchiëctasie, bedoeld om te testen of behandeling met brensocatib infectieuze exacerbaties zou kunnen verminderen en de activiteit van neutrofielen-elastase in de longen zou kunnen verminderen bij patiënten met bronchiëctasie. De studie behaalde het primaire eindpunt van de tijd tot de eerste exacerbatie en het belangrijkste secundaire eindpunt van de frequentie van exacerbaties, en toonde ook duidelijke verlagingen van de neutrofiele elastaseconcentraties in het sputum. Vanwege de noodzaak om de circulerende pool van neutrofielen te vervangen door nieuwe neutrofielen die een tekort aan elastase hebben, heeft brensocatib zijn effect niet onmiddellijk, maar eerder gedurende meerdere dagen. Elastaseconcentraties waren verlaagd op het eerste tijdstip op dag 14 in het fase 2-onderzoek, met zeer grote verlagingen waargenomen op het tweede tijdstip op dag 28.

In een cohort van 191 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten met een voltooid resultaat was de mediane tijd vanaf het begin van de ziekte tot ontslag 22,0 dagen (IQR 18,0-25,0) en de mediane tijd tot overlijden 18,5 dagen ( 15·0-22·0). Tweeëndertig patiënten (17%) hadden invasieve mechanische beademing nodig en de mediane tijd van aanvang tot mechanische beademing was 14,5 dagen. De onderzoekers veronderstellen dat het werkingsmechanisme van brensocatib om de protease-activiteit te verminderen sneller zal zijn bij COVID-19-patiënten in vergelijking met bronchiëctasie vanwege een snellere turnover van neutrofielen bij acute ziekte. Het doel is om te testen of de onderzoekers, door de activiteit van neutrofielenprotease in neutrofielen te verminderen, de ontwikkeling van ARDS kunnen voorkomen of omkeren en zo de resultaten bij personen met een COVID-19-infectie kunnen verbeteren.