STOPP-COVID19: Overlegenhetsprøve av proteasehemming i COVID-19 (STOP-COVID19)

BAKGRUNN COVID-19 er en luftveissykdom forårsaket av et nytt alvorlig akutt respiratorisk syndrom koronavirus-2 (SARS-CoV-2) og forårsaker betydelig sykelighet og dødelighet. Denne kliniske studien er utviklet for å evaluere potensialet til Brensocatib som en ny vertsrettet terapi for behandling av voksne pasienter innlagt på sykehus med COVID-19. Etterforskerne antar at Brensocatib, ved å blokkere skadelige nøytrofile proteaser, vil redusere forekomsten av akutt lungeskade og akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) hos pasienter med COVID-19, og dermed resultere i forbedrede kliniske resultater på dag 15 og dag 29, færre dager avhengig av oksygen eller mekanisk ventilasjon, og kortere liggetid.

Koronavirus (CoVs) er positiv-sense enkelttrådet enveloped ribonukleinsyre (RNA) virus, hvorav mange er ofte funnet hos mennesker og forårsaker milde symptomer. I løpet av de siste to tiårene har nye patogene CoVs som er i stand til å forårsake livstruende sykdom hos mennesker og dyr blitt identifisert, nemlig alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS) koronavirus (SARS-CoV) og Midtøsten respiratorisk syndrom coronavirus (MERS-CoV).

I desember 2019 identifiserte Wuhan kommunale helsekomité (Wuhan, Kina) et utbrudd av tilfeller av viral lungebetennelse av ukjent årsak.5 Koronavirus-RNA ble raskt identifisert hos noen av disse pasientene. Dette nye koronaviruset har blitt forkortet SARS-COV-2 og har 89 % nukleotididentitet med flaggermus SARS-lignende-CoVZXC21 og 82 % med human SARS-CoV. Dette nye koronaviruset har blitt betegnet SARS-CoV-2, og sykdommen forårsaket av dette viruset har blitt betegnet som COVID-19. De første infeksjonene var reiser assosiert med individer som hadde kontakt med Wuhan eller andre berørte områder, men sykdommen har nå spredt seg til å påvirke hundretusenvis av pasienter over hele verden med utbredt samfunnsoverføring over hele verden.

Utbruddsprognoser og matematisk modellering antyder at disse tallene vil fortsette å stige.

Global innsats for å evaluere nye antivirale midler og terapeutiske strategier for å behandle COVID-19 har intensivert, men til dags dato er deksametason den eneste terapien som har vist seg å redusere dødeligheten i COVID-19, mens gjenbrukte antivirale legemidler ikke viste kliniske fordeler i SOLIDARITY-studien fra Verdens helseorganisasjon.

Dødeligheten av covid-19 er estimert til mellom 0,5 % og 3,4 % av infiserte pasienter og forekommer hyppigst på grunn av utviklingen av ARDS. I motsetning til noen, spesielt bakterielle lungebetennelser, hvor pasienter har akutt respirasjonssvikt og sepsis, viser dynamikken til COVID-19-infeksjon en langsom forverring av oksygenering med utvikling av bilaterale infiltrater hos en høy andel av pasientene, i samsvar med utviklingen av ARDS. Pasienter trenger deretter mekanisk ventilasjon.

Behandlinger som kan forhindre behovet for mekanisk ventilasjon eller forkorte varigheten av intensivavdelingen ved å redusere alvorlighetsgraden av ARDS er derfor nummer 1 målet for COVID-19-behandling.

Nøytrofiler i ARDS Nøytrofiltilstrømning til de ekstravaskulære avdelingene i lungene er en definerende egenskap ved ARDS. Under ARDS blir sirkulerende nøytrofiler primet, noe som resulterer i redusert deformerbarhet og retensjon i lungekapillærleiet. De vandrer deretter over endotelet gjennom interstitium og epitel inn i selve luftveiene. Når nøytrofiler migrerer, aktiveres de og frigjør oksidanter, proteaser og ekstracellulære nøytrofile feller. Alle disse prosessene er viktige for å drepe bakterielle patogener, men i ARDS blir disse prosessene forlengede og overdrevne, noe som fører til progressiv lungeskade. Nøytrofil elastase og andre nøytrofile proteaser som proteinase-3 og cathepsin-G forårsaker vevsskade som resulterer i økt epitel- og endotelpermeabilitet som fører til tilstrømning av proteinrikt alveolært ødem.

Dødelighet ved ARDS korrelerer direkte med omfanget av nøytrofili i lungen. Både humane kliniske data og murine studier viser en nøkkelrolle for nøytrofiler i ARDS. Nøytrofildeplesjon i flere modeller av ARDS, inkludert de indusert av lipopolysakkarid, syre, ventilatorlungeskade, transfusjon og andre stimuli, reduserer alvorlighetsgraden av akutt lungeskade inkludert skade på endotel-epitelceller og kapillær-alveolær permeabilitet.

Nøytrofile proteaser og spesielt nøytrofil elastase antas å være sentrale for den nøytrofilinduserte lungeskaden. Nøytrofil elastase er en serinprotease inneholdt i primære nøytrofile granuler som frigjøres som respons på nøytrofilaktivering eller dannelse av nøytrofil ekstracellulær felle. Det er involvert i patogenesen av flere inflammatoriske sykdommer, og terapeutisk utvikling av nøytrofile elastasehemmere for bruk i ARDS har pågått i mange år. Nøytrofil elastase er markert forhøyet i humane ARDS-prøver, og hemming av nøytrofil elastase har vist seg å redusere epitelskade i flere dyremodeller av lungeskade på tvers av flere stimuli inkludert lipopolysakkarid (LPS), bleomycin, ventilasjon, sepsis og mange andre. Nøytrofil elastase er avgjørende for utviklingen av nøytrofile ekstracellulære feller, som er svært skadelige nett av DNA besatt med proteaser og andre nøytrofilavledede toksiner. Dannelse av nøytrofile ekstracellulære feller (NET) og manglende klargjøring av NET har vært sterkt involvert i utviklingen og dårlige resultater fra ARDS. Hemming av nøytrofil elastase reduserer dannelsen av NET.

En terapeutisk utfordring har vært hvordan man kan hemme nøytrofil elastase siden administrering av konkurrerende hemmere enten oralt eller gjennom inhalert rute kanskje ikke er tilstrekkelig til å blokkere elastaseaktivitet i lungen.

BAKGRUNN Neutrofil elastase, proteinase-3 og cathepsin-G aktiveres under nøytrofilmodning i benmargen gjennom dipeptidylpeptidase 1 (DPP1; også kjent som cathepsin C), som fjerner den N-terminale dipeptidsekvensen til nøytrofile serinproteaser som lar aktive enzymer pakkes inn i granuler før frigjøring av nøytrofiler i sirkulasjonen. Brensocatib (INS1007, tidligere AZD7986) er en oralt levert selektiv, konkurrerende og reversibel hemmer av DPP1. Brensocatib har vist seg å hemme nøytrofil serinproteaseaktivitet i blod både i dyremodeller og friske frivillige.

Etterforskerne gjennomførte nylig en stor fase 2-studie av Brensocatib hos pasienter med bronkiektasi designet for å teste om behandling med Brensocatib kunne redusere infeksjonsforverringer og redusere nøytrofil elastaseaktivitet i lungen hos bronkiektasipasienter. Studien møtte sitt primære endepunkt for tid til første eksaserbasjon og det viktigste sekundære endepunktet for frekvensen av eksaserbasjoner, samt viste markerte reduksjoner i nøytrofilelastasekonsentrasjoner i sputum. På grunn av behovet for å erstatte det sirkulerende bassenget av nøytrofiler med nye nøytrofiler som mangler elastase, har Brensocatib ikke sin effekt umiddelbart, men over flere dager. Elastasekonsentrasjoner ble redusert ved det første tidspunktet på dag 14 i fase 2-studien, med svært store reduksjoner observert ved det andre tidspunktet på dag 28.

I en kohort på 191 sykehusinnlagte COVID-19-pasienter med et fullført utfall, var mediantiden fra sykdomsdebut til utskrivning 22,0 dager (IQR 18,0-25,0) og mediantiden til døden var 18,5 dager ( 15,0-22,0). 32 pasienter (17 %) trengte invasiv mekanisk ventilasjon og mediantiden fra oppstart til mekanisk ventilasjon var 14,5 dager. Etterforskerne antar at virkningsmekanismen til Brensocatib for å redusere proteaseaktivitet vil være raskere hos COVID-19-pasienter sammenlignet med bronkiektasi på grunn av en raskere omsetning av nøytrofiler ved akutt sykdom. Målet er å teste om etterforskerne ved å redusere nøytrofil proteaseaktivitet i nøytrofiler kan forhindre eller reversere utviklingen av ARDS og dermed forbedre resultatene hos individer med COVID-19-infeksjon.