STOP-COVID19: Ensayo de superioridad de inhibición de proteasa en COVID-19 (STOP-COVID19)

ANTECEDENTES COVID-19 es una enfermedad respiratoria causada por un nuevo coronavirus, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) y causa una morbilidad y mortalidad sustanciales. Este ensayo clínico está diseñado para evaluar el potencial de Brensocatib como un nuevo huésped dirigido terapia para el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. Los investigadores plantean la hipótesis de que Brensocatib, al bloquear las proteasas de neutrófilos dañinas, reducirá la incidencia de lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pacientes con COVID-19, lo que resultará en mejores resultados clínicos en el día 15 y el día 29, menos días dependientes de oxígeno o ventilación mecánica, y menor duración de la estancia hospitalaria.

Los coronavirus (CoV) son virus de ácido ribonucleico (ARN) con envoltura monocatenario de sentido positivo, muchos de los cuales se encuentran comúnmente en humanos y causan síntomas leves. En las últimas dos décadas, se han identificado CoV patógenos emergentes capaces de causar enfermedades potencialmente mortales en humanos y animales, a saber, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV).

En diciembre de 2019, el Comité de Salud Municipal de Wuhan (Wuhan, China) identificó un brote de casos de neumonía viral de causa desconocida.5 El ARN del coronavirus se identificó rápidamente en algunos de estos pacientes. Este nuevo coronavirus se ha abreviado como SARS-COV-2 y tiene una identidad de nucleótidos del 89 % con el SARS-like-CoVZXC21 de murciélago y del 82 % con el del SARS-CoV humano. Este nuevo coronavirus ha sido designado SARS-CoV-2, y la enfermedad causada por este virus ha sido designada COVID-19. Las infecciones iniciales fueron viajes asociados con personas que tuvieron contacto con Wuhan u otras áreas afectadas, pero la enfermedad ahora se ha extendido y afecta a cientos de miles de pacientes en todo el mundo con una transmisión comunitaria generalizada en todo el mundo.

La previsión de brotes y los modelos matemáticos sugieren que estas cifras seguirán aumentando.

Los esfuerzos globales para evaluar nuevos antivirales y estrategias terapéuticas para tratar el COVID-19 se han intensificado, pero hasta la fecha, la dexametasona es la única terapia que ha demostrado reducir la mortalidad en el COVID-19, mientras que los medicamentos antivirales reutilizados no mostraron beneficios clínicos en el ensayo SOLIDARITY de la Organización Mundial de la Salud.

La mortalidad por COVID-19 se ha estimado entre el 0,5 % y el 3,4 % de los pacientes infectados y ocurre con mayor frecuencia debido al desarrollo del SDRA. A diferencia de algunas neumonías bacterianas en particular, en las que los pacientes presentan insuficiencia respiratoria aguda y sepsis, la dinámica de la infección por COVID-19 demuestra un lento deterioro de la oxigenación con el desarrollo de infiltrados bilaterales en una alta proporción de pacientes, lo que es consistente con el desarrollo de SDRA. Posteriormente, los pacientes requieren ventilación mecánica.

Los tratamientos que podrían evitar la necesidad de ventilación mecánica o acortar la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos al reducir la gravedad del SDRA son, por lo tanto, el objetivo número 1 para la terapia de la COVID-19.

Neutrófilos en el SDRA La entrada de neutrófilos en los compartimentos extravasculares de los pulmones es una característica definitoria del SDRA. Durante el ARDS, los neutrófilos circulantes se preparan, lo que reduce la deformabilidad y la retención dentro del lecho capilar pulmonar. Luego migran a través del endotelio a través del intersticio y el epitelio hacia las propias vías respiratorias. A medida que los neutrófilos migran, se activan y liberan oxidantes, proteasas y trampas extracelulares de neutrófilos. Todos estos procesos son importantes para eliminar los patógenos bacterianos, pero en el ARDS estos procesos se prolongan y se vuelven excesivos, lo que lleva a un daño pulmonar progresivo. La elastasa de neutrófilos y otras proteasas de neutrófilos, como la proteinasa-3 y la catepsina-G, causan lesiones tisulares que dan como resultado un aumento de la permeabilidad epitelial y endotelial que conduce a la entrada de edema alveolar rico en proteínas.

La mortalidad en ARDS se correlaciona directamente con la extensión de la neutrofilia en el pulmón. Tanto los datos clínicos en humanos como los estudios en murinos demuestran un papel clave de los neutrófilos en el ARDS. El agotamiento de los neutrófilos en múltiples modelos de ARDS, incluidos los inducidos por lipopolisacáridos, ácido, lesión pulmonar del ventilador, transfusión y otros estímulos, reduce la gravedad de la lesión pulmonar aguda, incluido el daño de las células epiteliales endoteliales y la permeabilidad capilar alveolar.

Se cree que las proteasas de neutrófilos y particularmente la elastasa de neutrófilos son fundamentales para el daño pulmonar inducido por neutrófilos. La elastasa de neutrófilos es una proteasa de serina contenida dentro de los gránulos de neutrófilos primarios que se libera en respuesta a la activación de neutrófilos oa la formación de trampas extracelulares de neutrófilos. Está involucrado en la patogenia de múltiples enfermedades inflamatorias y el desarrollo terapéutico de inhibidores de la elastasa de neutrófilos para su uso en el ARDS ha estado en curso durante muchos años. La elastasa de neutrófilos está marcadamente elevada en muestras de ARDS humano y se ha demostrado que la inhibición de la elastasa de neutrófilos reduce la lesión epitelial en múltiples modelos animales de lesión pulmonar a través de múltiples estímulos, incluidos lipopolisacáridos (LPS), bleomicina, ventilación, sepsis y muchos otros. La elastasa de neutrófilos es fundamental para el desarrollo de trampas extracelulares de neutrófilos, que son redes de ADN altamente dañinas repletas de proteasas y otras toxinas derivadas de neutrófilos. La formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y la incapacidad para eliminar los NET se han implicado fuertemente en el desarrollo y los malos resultados del ARDS. La inhibición de la elastasa de neutrófilos reduce la formación de NET.

Un desafío desde el punto de vista terapéutico ha sido cómo inhibir la elastasa de neutrófilos, ya que la administración de inhibidores competitivos por vía oral o inhalada puede no ser suficiente para bloquear la actividad de la elastasa en el pulmón.

FUNDAMENTO La elastasa de neutrófilos, la proteinasa-3 y la catepsina-G se activan durante la maduración de los neutrófilos en la médula ósea a través de la dipeptidil peptidasa 1 (DPP1; también conocida como catepsina C), que elimina la secuencia del dipéptido N-terminal de las serina proteasas de los neutrófilos, lo que permite que las enzimas activas envasarse en gránulos antes de la liberación de neutrófilos a la circulación. Brensocatib (INS1007, anteriormente AZD7986) es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de DPP1 administrado por vía oral. Se ha demostrado que brensocatib inhibe la actividad de la serina proteasa de los neutrófilos en la sangre tanto en modelos animales como en voluntarios sanos.

Los investigadores realizaron recientemente un gran estudio de fase 2 de Brensocatib en pacientes con bronquiectasias diseñado para probar si el tratamiento con Brensocatib podría reducir las exacerbaciones infecciosas y reducir la actividad de la elastasa de neutrófilos en el pulmón en pacientes con bronquiectasias. El estudio alcanzó su punto final primario de tiempo hasta la primera exacerbación y el punto final secundario clave de la frecuencia de las exacerbaciones, además de mostrar reducciones marcadas en las concentraciones de elastasa de neutrófilos en el esputo. Debido a la necesidad de reemplazar la reserva circulante de neutrófilos con nuevos neutrófilos deficientes en elastasa, Brensocatib no tiene un efecto inmediato, sino que dura varios días. Las concentraciones de elastasa se redujeron en el primer punto de tiempo en el día 14 en el estudio de fase 2, con reducciones muy grandes observadas en el segundo punto de tiempo en el día 28.

En una cohorte de 191 pacientes hospitalizados con COVID-19 con un resultado completo, la mediana de tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta el alta fue de 22,0 días (IQR 18,0-25,0) y la mediana de tiempo hasta la muerte fue de 18,5 días ( 15·0-22·0). Treinta y dos pacientes (17%) requirieron ventilación mecánica invasiva y la mediana de tiempo desde el inicio hasta la ventilación mecánica fue de 14,5 días. Los investigadores plantean la hipótesis de que el mecanismo de acción de Brensocatib para reducir la actividad de la proteasa será más rápido en pacientes con COVID-19 en comparación con las bronquiectasias debido a una renovación más rápida de neutrófilos en la enfermedad aguda. El objetivo es probar si al reducir la actividad de la proteasa de neutrófilos en los neutrófilos, los investigadores pueden prevenir o revertir el desarrollo de ARDS y, por lo tanto, mejorar los resultados en personas con infección por COVID-19.