STOP-COVID19: Próba wyższości hamowania proteazy w COVID-19 (STOP-COVID19)

KONTEKST COVID-19 jest chorobą układu oddechowego wywoływaną przez nowego koronawirusa zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej koronawirusa-2 (SARS-CoV-2) i powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność. Niniejsze badanie kliniczne ma na celu ocenę potencjału brensokatybu jako nowego środka ukierunkowanego na gospodarza terapii do leczenia dorosłych pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Badacze postawili hipotezę, że brensokatyb, blokując uszkadzające proteazy neutrofili, zmniejszy częstość występowania ostrego uszkodzenia płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) u pacjentów z COVID-19, co skutkuje lepszymi wynikami klinicznymi w dniu 15 i dniu 29, mniej dni zależne od wentylacji tlenowej lub mechanicznej oraz krótszy czas pobytu w szpitalu.

Koronawirusy (CoV) to jednoniciowe, otoczkowe wirusy kwasu rybonukleinowego (RNA), z których wiele powszechnie występuje u ludzi i powoduje łagodne objawy. W ciągu ostatnich dwóch dekad zidentyfikowano nowe patogenne CoV, które mogą powodować choroby zagrażające życiu u ludzi i zwierząt, a mianowicie koronawirus zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS), koronawirusa (SARS-CoV) i koronawirusa zespołu oddechowego Bliskiego Wschodu (MERS-CoV).

W grudniu 2019 r. Komitet ds. Zdrowia Miejskiego w Wuhan (Wuhan, Chiny) stwierdził ognisko przypadków wirusowego zapalenia płuc o nieznanej przyczynie.5 U niektórych z tych pacjentów szybko zidentyfikowano RNA koronawirusa. Ten nowy koronawirus został oznaczony skrótem SARS-COV-2 i ma 89% identyczności nukleotydów z nietoperzowym SARS-podobnym-CoVZXC21 i 82% z ludzkim SARS-CoV. Ten nowy koronawirus został oznaczony jako SARS-CoV-2, a choroba wywoływana przez tego wirusa została oznaczona jako COVID-19. Początkowe infekcje były związane z podróżowaniem osób mających kontakt z Wuhan lub innymi dotkniętymi obszarami, ale teraz choroba rozprzestrzeniła się, dotykając setki tysięcy pacjentów na całym świecie z powszechną transmisją społecznościową na całym świecie.

Prognozy epidemii i modelowanie matematyczne sugerują, że liczby te będą nadal rosły.

Zintensyfikowano globalne wysiłki mające na celu ocenę nowych leków przeciwwirusowych i strategii terapeutycznych w leczeniu COVID-19, ale jak dotąd deksametazon jest jedyną terapią, która wykazała zmniejszenie śmiertelności w COVID-19, podczas gdy leki przeciwwirusowe o zmienionym przeznaczeniu nie wykazały korzyści klinicznych w badaniu SOLIDARITY Światowej Organizacji Zdrowia.

Śmiertelność z powodu COVID-19 oszacowano na od 0,5% do 3,4% zakażonych pacjentów i występuje najczęściej z powodu rozwoju ARDS. W przeciwieństwie do niektórych, zwłaszcza bakteryjnych zapaleń płuc, w których pacjenci zgłaszają się z ostrą niewydolnością oddechową i posocznicą, dynamika zakażenia COVID-19 wykazuje powolne pogarszanie się utlenowania wraz z rozwojem obustronnych nacieków u wysokiego odsetka pacjentów, co jest zgodne z rozwojem ARDS. Następnie pacjenci wymagają wentylacji mechanicznej.

Zabiegi, które mogłyby zapobiec wymogowi wentylacji mechanicznej lub skrócić czas pobytu na oddziale intensywnej terapii poprzez zmniejszenie ciężkości ARDS, są zatem celem numer 1 w terapii COVID-19.

Neutrofile w ARDS Napływ neutrofilów do kompartmentów pozanaczyniowych płuc jest charakterystyczną cechą ARDS. Podczas ARDS krążące neutrofile zostają aktywowane, co powoduje zmniejszenie odkształcalności i retencji w łożysku naczyń włosowatych płuc. Następnie migrują przez śródbłonek przez śródmiąższ i nabłonek do samych dróg oddechowych. Gdy neutrofile migrują, są aktywowane i uwalniają utleniacze, proteazy i pozakomórkowe pułapki neutrofili. Wszystkie te procesy są ważne w zabijaniu patogenów bakteryjnych, ale w ARDS procesy te stają się przedłużone i nadmierne, co prowadzi do postępującego uszkodzenia płuc. Elastaza neutrofilowa i inne proteazy neutrofilowe, takie jak proteinaza-3 i katepsyna-G, powodują uszkodzenie tkanki, co skutkuje zwiększoną przepuszczalnością nabłonka i śródbłonka, co prowadzi do napływu bogatego w białko obrzęku pęcherzyków płucnych.

Śmiertelność w ARDS koreluje bezpośrednio z rozległością neutrofilii w płucach. Zarówno dane kliniczne na ludziach, jak i badania na myszach wykazują kluczową rolę neutrofili w ARDS. Zmniejszenie liczby neutrofili w wielu modelach ARDS, w tym indukowanych przez lipopolisacharyd, kwas, uszkodzenie płuc respiratora, transfuzję i inne bodźce, zmniejsza ciężkość ostrego uszkodzenia płuc, w tym uszkodzenia komórek śródbłonka i nabłonka oraz przepuszczalność naczyń włosowato-pęcherzykowych.

Uważa się, że proteazy neutrofilowe, a zwłaszcza elastaza neutrofilowa, są kluczowe dla uszkodzenia płuc wywołanego przez neutrofile. Elastaza neutrofilowa jest proteazą serynową zawartą w ziarnistościach pierwotnych neutrofili, która jest uwalniana w odpowiedzi na aktywację neutrofili lub tworzenie zewnątrzkomórkowej pułapki neutrofili. Bierze udział w patogenezie wielu chorób zapalnych, a od wielu lat trwają prace nad terapeutycznym rozwojem inhibitorów elastazy neutrofilowej do zastosowania w ARDS. Elastaza neutrofilowa jest znacznie podwyższona w ludzkich próbkach ARDS, a wykazano, że hamowanie elastazy neutrofilowej zmniejsza uszkodzenie nabłonka w wielu modelach zwierzęcych uszkodzenia płuc w wielu bodźcach, w tym lipopolisacharydzie (LPS), bleomycynie, wentylacji, posocznicy i wielu innych. Elastaza neutrofili ma kluczowe znaczenie dla rozwoju pozakomórkowych pułapek neutrofilów, które są wysoce niszczącymi sieciami DNA wysadzanymi proteazami i innymi toksynami pochodzącymi z neutrofili. Tworzenie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NET) i niepowodzenie w usuwaniu NET są silnie związane z rozwojem i złymi wynikami ARDS. Hamowanie elastazy neutrofilowej zmniejsza tworzenie się NET.

Wyzwaniem terapeutycznym było hamowanie elastazy neutrofili, ponieważ podawanie kompetycyjnych inhibitorów doustnie lub drogą wziewną może nie być wystarczające do zablokowania aktywności elastazy w płucach.

UZASADNIENIE Elastaza neutrofilowa, proteinaza-3 i katepsyna-G są aktywowane podczas dojrzewania neutrofili w szpiku kostnym przez peptydazę dipeptydylową 1 (DPP1; znaną również jako katepsyna C), która usuwa N-końcową sekwencję dipeptydową proteaz serynowych neutrofilów, umożliwiając aktywnym enzymom być pakowane w granulki przed uwolnieniem neutrofilów do krążenia. Brensokatyb (INS1007, dawniej AZD7986) jest podawanym doustnie selektywnym, kompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem DPP1. Wykazano, że brensokatyb hamuje aktywność proteazy serynowej neutrofili we krwi zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u zdrowych ochotników.

Badacze przeprowadzili niedawno duże badanie fazy 2 brensokatybu u pacjentów z rozstrzeniem oskrzeli, którego celem było sprawdzenie, czy leczenie brensokatybem może zmniejszyć zaostrzenia infekcji i zmniejszyć aktywność elastazy neutrofili w płucach u pacjentów z rozstrzeniem oskrzeli. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący czasu do pierwszego zaostrzenia i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego częstości zaostrzeń, a także wykazano znaczne zmniejszenie stężenia elastazy neutrofilowej w plwocinie. Ze względu na konieczność zastąpienia krążącej puli neutrofili nowymi neutrofilami z niedoborem elastazy, działanie brensokatybu nie jest natychmiastowe, lecz kilkudniowe. Stężenia elastazy były obniżone w pierwszym punkcie czasowym w dniu 14 w badaniu fazy 2, z bardzo dużymi redukcjami obserwowanymi w drugim punkcie czasowym w dniu 28.

W kohorcie 191 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 z zakończonym wynikiem mediana czasu od początku choroby do wypisu wynosiła 22,0 dni (IQR 18,0-25,0), a mediana czasu do zgonu 18,5 dni ( 15·0-22·0). Trzydziestu dwóch pacjentów (17%) wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej, a mediana czasu od początku do wentylacji mechanicznej wyniosła 14,5 dnia. Badacze stawiają hipotezę, że mechanizm działania brensokatybu w celu zmniejszenia aktywności proteazy będzie szybszy u pacjentów z COVID-19 w porównaniu z rozstrzeniami oskrzeli z powodu szybszego obrotu neutrofili w ostrej chorobie. Celem jest sprawdzenie, czy poprzez zmniejszenie aktywności proteazy neutrofili w neutrofilach badacze mogą zapobiec lub odwrócić rozwój ARDS, a tym samym poprawić wyniki u osób z zakażeniem COVID-19.