STOP-COVID19: Overlegenhedsforsøg med proteasehæmning i COVID-19 (STOP-COVID19)

BAGGRUND COVID-19 er en luftvejssygdom forårsaget af et nyt alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus coronavirus-2 (SARS-CoV-2) og forårsager betydelig morbiditet og dødelighed. Dette kliniske forsøg er designet til at evaluere potentialet af Brensocatib som en ny værtsrettet terapi til behandling af voksne patienter indlagt med COVID-19. Efterforskerne antager, at Brensocatib, ved at blokere skadelige neutrofile proteaser, vil reducere forekomsten af ​​akut lungeskade og akut respiratory distress syndrome (ARDS) hos patienter med COVID-19, hvilket resulterer i forbedrede kliniske resultater på dag 15 og dag 29, færre dage afhængig af ilt eller mekanisk ventilation, og kortere indlæggelsestid.

Coronavirus (CoV'er) er positiv-sense enkeltstrenget kappeformet ribonukleinsyre (RNA) vira, hvoraf mange er almindeligt forekommende hos mennesker og forårsager milde symptomer. I løbet af de sidste to årtier er nye patogene CoV'er, der er i stand til at forårsage livstruende sygdom hos mennesker og dyr, blevet identificeret, nemlig alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) coronavirus (SARS-CoV) og mellemøstligt respiratorisk syndrom coronavirus (MERS-CoV).

I december 2019 identificerede Wuhan Municipal Health Committee (Wuhan, Kina) et udbrud af viral lungebetændelsestilfælde af ukendt årsag.5 Coronavirus RNA blev hurtigt identificeret hos nogle af disse patienter. Denne nye coronavirus er blevet forkortet som SARS-COV-2 og har 89% nukleotididentitet med flagermus SARS-lignende-CoVZXC21 og 82% med human SARS-CoV. Denne nye coronavirus er blevet betegnet SARS-CoV-2, og sygdommen forårsaget af denne virus er blevet betegnet som COVID-19. De første infektioner var rejser forbundet med personer, der havde kontakt med Wuhan eller andre berørte områder, men sygdommen har nu spredt sig til at påvirke hundredtusindvis af patienter verden over med udbredt samfundsoverførsel over hele kloden.

Udbrudsprognoser og matematisk modellering tyder på, at disse tal vil fortsætte med at stige.

Globale bestræbelser på at evaluere nye antivirale midler og terapeutiske strategier til behandling af COVID-19 er intensiveret, men til dato er dexamethason den eneste terapi, der er vist at reducere dødeligheden i COVID-19, mens genbrugte antivirale lægemidler ikke viste kliniske fordele i World Health Organization SOLIDARITY-studiet.

Dødeligheden af ​​COVID-19 er blevet estimeret til mellem 0,5 % og 3,4 % af inficerede patienter og forekommer hyppigst på grund af udviklingen af ​​ARDS. I modsætning til nogle, især bakterielle lungebetændelser, hvor patienter har akut respirationssvigt og sepsis, viser dynamikken i COVID-19-infektion en langsom forringelse af iltningen med udvikling af bilaterale infiltrater hos en høj andel af patienterne, hvilket er i overensstemmelse med udviklingen af ARDS. Patienter har efterfølgende behov for mekanisk ventilation.

Behandlinger, der kan forhindre behovet for mekanisk ventilation eller forkorte varigheden af ​​intensivafdelingsophold ved at reducere sværhedsgraden af ​​ARDS, er derfor nummer 1-målet for COVID-19-behandling.

Neutrofiler i ARDS Neutrofiltilstrømning i de ekstravaskulære rum i lungerne er et definerende kendetegn ved ARDS. Under ARDS bliver cirkulerende neutrofiler primet, hvilket resulterer i reduceret deformerbarhed og tilbageholdelse i lungekapillærlejet. De migrerer derefter hen over endotelet gennem interstitium og epitel ind i selve luftvejene. Når neutrofiler migrerer, aktiveres de og frigiver oxidanter, proteaser og neutrofile ekstracellulære fælder. Alle disse processer er vigtige for at dræbe bakterielle patogener, men i ARDS bliver disse processer langvarige og overdrevne, hvilket fører til progressiv lungeskade. Neutrofil elastase og andre neutrofile proteaser såsom proteinase-3 og cathepsin-G forårsager vævsskade, hvilket resulterer i øget epitel- og endotelpermeabilitet, som fører til tilstrømning af proteinrigt alveolært ødem.

Dødelighed ved ARDS korrelerer direkte med omfanget af neutrofili i lungen. Både humane kliniske data og murine undersøgelser viser en nøglerolle for neutrofiler i ARDS. Neutrofildepletering i flere modeller af ARDS, herunder dem, der er induceret af lipopolysaccharid, syre, ventilatorlungeskade, transfusion og andre stimuli, reducerer sværhedsgraden af ​​akut lungeskade, herunder endotel-epitelcelleskade og kapillær-alveolær permeabilitet.

Neutrofile proteaser og især neutrofil elastase menes at være centrale for den neutrofilinducerede lungeskade. Neutrofil elastase er en serinprotease indeholdt i primære neutrofile granula, som frigives som reaktion på neutrofilaktivering eller dannelse af neutrofil ekstracellulær fælde. Det er involveret i patogenesen af ​​flere inflammatoriske sygdomme, og terapeutisk udvikling af neutrofile elastasehæmmere til brug i ARDS har været i gang i mange år. Neutrofil elastase er markant forhøjet i humane ARDS-prøver, og inhiberingen af ​​neutrofil elastase er blevet påvist at reducere epitelskade i flere dyremodeller af lungeskade på tværs af multiple stimuli, herunder lipopolysaccharid (LPS), bleomycin, ventilation, sepsis og mange andre. Neutrofil elastase er afgørende for udviklingen af ​​neutrofile ekstracellulære fælder, som er meget skadelige væv af DNA besat med proteaser og andre neutrofilafledte toksiner. Dannelse af neutrofile ekstracellulære fælder (NET) og manglende clearing af NET har været stærkt impliceret i udviklingen og dårlige resultater fra ARDS. Hæmning af neutrofil elastase reducerer dannelsen af ​​NET.

En terapeutisk udfordring har været, hvordan man inhiberer neutrofil elastase, eftersom administration af konkurrerende inhibitorer enten oralt eller gennem den inhalerede vej muligvis ikke er tilstrækkelig til at blokere elastaseaktivitet i lungen.

RATIONAL Neutrofil elastase, proteinase-3 og cathepsin-G aktiveres under neutrofil modning i knoglemarven gennem dipeptidylpeptidase 1 (DPP1; også kendt som cathepsin C), som fjerner den N-terminale dipeptidsekvens af neutrofile serinproteaser, hvilket tillader aktive enzymer at pakkes i granulat før frigivelse af neutrofiler i kredsløbet. Brensocatib (INS1007, tidligere AZD7986) er en oralt leveret selektiv, kompetitiv og reversibel hæmmer af DPP1. Brensocatib har vist sig at hæmme neutrofil serinproteaseaktivitet i blod i både dyremodeller og raske frivillige.

Efterforskerne gennemførte for nylig et stort fase 2-studie af Brensocatib hos patienter med bronkiektasi designet til at teste, om behandling med Brensocatib kunne reducere infektiøse eksacerbationer og reducere neutrofil elastaseaktivitet i lungen hos bronkiektasipatienter. Undersøgelsen opfyldte sit primære endepunkt for tid til første eksacerbation og det vigtigste sekundære endepunkt for hyppigheden af ​​eksacerbationer samt viste markante reduktioner i neutrofilelastasekoncentrationer i sputum. På grund af behovet for at erstatte den cirkulerende pulje af neutrofiler med nye neutrofiler, som mangler elastase, virker Brensocatib ikke umiddelbart, men derimod over flere dage. Elastasekoncentrationer blev reduceret på det første tidspunkt på dag 14 i fase 2-studiet, med meget store reduktioner observeret på det andet tidspunkt på dag 28.

I en kohorte på 191 indlagte COVID-19-patienter med et afsluttet udfald var mediantiden fra sygdomsdebut til udskrivelse 22,0 dage (IQR 18,0-25,0) og mediantiden til døden var 18,5 dage ( 15,0-22,0). 32 patienter (17 %) havde brug for invasiv mekanisk ventilation, og mediantiden fra start til mekanisk ventilation var 14,5 dage. Efterforskerne antager, at virkningsmekanismen for Brensocatib til at reducere proteaseaktivitet vil være hurtigere hos COVID-19-patienter sammenlignet med bronkiektasi på grund af en hurtigere omsætning af neutrofiler ved akut sygdom. Målet er at teste, om efterforskerne ved at reducere neutrofil proteaseaktivitet i neutrofiler kan forhindre eller vende udviklingen af ​​ARDS og derved forbedre resultaterne hos personer med COVID-19-infektion.