STOP-COVID19: Prova di superiorità dell'inibizione della proteasi in COVID-19 (STOP-COVID19)

BACKGROUND COVID-19 è una malattia respiratoria causata da un nuovo coronavirus, la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2), che causa morbilità e mortalità sostanziali. Questo studio clinico è progettato per valutare il potenziale di Brensocatib come nuovo ospite diretto terapia per il trattamento di pazienti adulti ricoverati con COVID-19. I ricercatori ipotizzano che Brensocatib, bloccando le dannose proteasi dei neutrofili, ridurrà l'incidenza di danno polmonare acuto e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nei pazienti con COVID-19, con conseguente miglioramento degli esiti clinici al giorno 15 e al giorno 29, meno giorni dipendente dall'ossigeno o dalla ventilazione meccanica e dalla minore durata della degenza ospedaliera.

I coronavirus (CoV) sono virus dell'acido ribonucleico (RNA) a filamento singolo a senso positivo, molti dei quali si trovano comunemente negli esseri umani e causano sintomi lievi. Negli ultimi due decenni, sono stati identificati CoV patogeni emergenti in grado di causare malattie potenzialmente letali nell'uomo e negli animali, vale a dire il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) (SARS-CoV) e il coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV).

Nel dicembre 2019, il comitato sanitario municipale di Wuhan (Wuhan, Cina) ha identificato un focolaio di casi di polmonite virale di causa sconosciuta.5 L'RNA del coronavirus è stato rapidamente identificato in alcuni di questi pazienti. Questo nuovo coronavirus è stato abbreviato in SARS-COV-2 e ha l'89% di identità nucleotidica con il pipistrello SARS-like-CoVZXC21 e l'82% con quella del SARS-CoV umano. Questo nuovo coronavirus è stato designato SARS-CoV-2 e la malattia causata da questo virus è stata designata COVID-19. Le infezioni iniziali erano associate a viaggi con persone in contatto con Wuhan o altre aree colpite, ma ora la malattia si è diffusa fino a colpire centinaia di migliaia di pazienti in tutto il mondo con una diffusa trasmissione comunitaria in tutto il mondo.

Le previsioni delle epidemie e i modelli matematici suggeriscono che questi numeri continueranno a salire.

Gli sforzi globali per valutare nuovi antivirali e strategie terapeutiche per il trattamento del COVID-19 si sono intensificati, ma ad oggi il desametasone è l'unica terapia che ha dimostrato di ridurre la mortalità nel COVID-19, mentre i farmaci antivirali riproposti non hanno mostrato benefici clinici nello studio SOLIDARITY dell'Organizzazione mondiale della sanità.

La mortalità per COVID-19 è stata stimata tra lo 0,5% e il 3,4% dei pazienti infetti e si verifica più frequentemente a causa dello sviluppo di ARDS. Contrariamente ad alcune polmoniti, in particolare batteriche, in cui i pazienti presentano insufficienza respiratoria acuta e sepsi, la dinamica dell'infezione da COVID-19 dimostra un lento deterioramento dell'ossigenazione con lo sviluppo di infiltrati bilaterali in un'elevata percentuale di pazienti, coerente con lo sviluppo di SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO. Successivamente i pazienti necessitano di ventilazione meccanica.

I trattamenti che potrebbero impedire la necessità di ventilazione meccanica o abbreviare la durata della degenza in unità di terapia intensiva riducendo la gravità dell'ARDS sono quindi l'obiettivo numero 1 per la terapia COVID-19.

Neutrofili nell'ARDS L'afflusso di neutrofili nei compartimenti extravascolari dei polmoni è una caratteristica distintiva dell'ARDS. Durante l'ARDS, i neutrofili circolanti si attivano, con conseguente riduzione della deformabilità e della ritenzione all'interno del letto capillare polmonare. Quindi migrano attraverso l'endotelio attraverso l'interstizio e l'epitelio nelle vie aeree stesse. Quando i neutrofili migrano vengono attivati ​​e rilasciano ossidanti, proteasi e trappole extracellulari dei neutrofili. Tutti questi processi sono importanti nell'uccidere i patogeni batterici, ma nell'ARDS questi processi diventano prolungati ed eccessivi portando a un danno polmonare progressivo. L'elastasi neutrofila e altre proteasi neutrofile come la proteinasi-3 e la catepsina-G causano lesioni tissutali con conseguente aumento della permeabilità epiteliale ed endoteliale che porta all'afflusso di edema alveolare ricco di proteine.

La mortalità nell'ARDS è direttamente correlata con l'estensione della neutrofilia nel polmone. Sia i dati clinici sull'uomo che gli studi sui topi dimostrano un ruolo chiave per i neutrofili nell'ARDS. La deplezione dei neutrofili in più modelli di ARDS, compresi quelli indotti da lipopolisaccaridi, acido, danno polmonare del ventilatore, trasfusione e altri stimoli, riduce la gravità del danno polmonare acuto, incluso il danno delle cellule endoteliali-epiteliali e la permeabilità capillare-alveolare.

Si ritiene che le proteasi dei neutrofili e in particolare l'elastasi dei neutrofili siano fondamentali per il danno polmonare indotto dai neutrofili. L'elastasi neutrofila è una serina proteasi contenuta all'interno di granuli di neutrofili primari che viene rilasciata in risposta all'attivazione dei neutrofili o alla formazione di trappole extracellulari di neutrofili. È coinvolto nella patogenesi di molteplici malattie infiammatorie e lo sviluppo terapeutico degli inibitori dell'elastasi neutrofila per l'uso nell'ARDS è in corso da molti anni. L'elastasi neutrofila è marcatamente elevata nei campioni umani di ARDS ed è stato dimostrato che l'inibizione dell'elastasi neutrofila riduce il danno epiteliale in più modelli animali di danno polmonare attraverso più stimoli tra cui lipopolisaccaride (LPS), bleomicina, ventilazione, sepsi e molti altri. L'elastasi neutrofila è fondamentale per lo sviluppo delle trappole extracellulari dei neutrofili, che sono reti di DNA altamente dannose costellate di proteasi e altre tossine derivate dai neutrofili. La formazione di trappole extracellulari di neutrofili (NET) e l'incapacità di eliminare i NET sono stati fortemente implicati nello sviluppo e negli scarsi risultati dell'ARDS. L'inibizione dell'elastasi neutrofila riduce la formazione di NET.

Una sfida terapeutica è stata come inibire l'elastasi dei neutrofili poiché la somministrazione di inibitori competitivi per via orale o per via inalatoria potrebbe non essere sufficiente per bloccare l'attività dell'elastasi nel polmone.

RAZIONALE L'elastasi neutrofila, la proteinasi-3 e la catepsina-G sono attivate durante la maturazione dei neutrofili nel midollo osseo attraverso la dipeptidil peptidasi 1 (DPP1; nota anche come catepsina C), che rimuove la sequenza dipeptidica N-terminale delle serina proteasi dei neutrofili consentendo agli enzimi attivi di essere confezionato in granuli prima del rilascio di neutrofili nella circolazione. Brensocatib (INS1007, precedentemente AZD7986) è un inibitore selettivo, competitivo e reversibile somministrato per via orale di DPP1. È stato dimostrato che brensocatib inibisce l'attività della serina proteasi dei neutrofili nel sangue sia nei modelli animali che nei volontari sani.

I ricercatori hanno recentemente condotto un ampio studio di fase 2 su Brensocatib in pazienti con bronchiectasie progettato per verificare se il trattamento con Brensocatib potesse ridurre le esacerbazioni infettive e ridurre l'attività dell'elastasi neutrofila nel polmone nei pazienti con bronchiectasie. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario del tempo alla prima riacutizzazione e l'endpoint secondario chiave della frequenza delle riacutizzazioni, oltre a mostrare marcate riduzioni delle concentrazioni di elastasi neutrofila nell'espettorato. A causa della necessità di sostituire il pool circolante di neutrofili con nuovi neutrofili carenti di elastasi, Brensocatib non ha il suo effetto immediatamente, ma piuttosto per diversi giorni. Le concentrazioni di elastasi sono state ridotte al primo punto temporale al giorno 14 nello studio di fase 2, con riduzioni molto ampie osservate al secondo punto temporale al giorno 28.

In una coorte di 191 pazienti COVID-19 ospedalizzati con esito completo, il tempo mediano dall'insorgenza della malattia alla dimissione è stato di 22,0 giorni (IQR 18,0-25,0) e il tempo mediano alla morte è stato di 18,5 giorni ( 15·0-22·0). Trentadue pazienti (17%) hanno richiesto ventilazione meccanica invasiva e il tempo mediano dall'inizio alla ventilazione meccanica è stato di 14,5 giorni. I ricercatori ipotizzano che il meccanismo d'azione di Brensocatib per ridurre l'attività della proteasi sarà più rapido nei pazienti con COVID-19 rispetto alle bronchiectasie a causa di un ricambio più rapido dei neutrofili nella malattia acuta. L'obiettivo è verificare se riducendo l'attività della proteasi dei neutrofili nei neutrofili i ricercatori possono prevenire o invertire lo sviluppo di ARDS e quindi migliorare i risultati nelle persone con infezione da COVID-19.